TPM2基因编码β-原肌球蛋白,这是一种原肌球酶的亚型,主要在慢的1型肌纤维中表达,在一定程度上在快肌纤维和心肌中表达(由Tajsharghi等人总结,2007年)。另请参阅TPM1(191010)、TPM3(191030)和TPM4(600317)。
Widada等人(1988年)报告了编码人类骨骼肌β-原肌球蛋白亚型mRNA的完整核苷酸序列。将该序列与人类成纤维细胞亚型的序列进行比较,证实在外显子6和9上发生选择性剪接。
Laing等人(1995年)提到了未发表的观察结果,表明TPM2基因映射到9p13。Hunt等人(1995年)为TPM2基因开发了一个序列标记位点(STS),并用它从体细胞杂种中扩增DNA,将该基因定位到人类第9号染色体上。用STS产物分离的基因组克隆依次用于荧光原位杂交中期染色体扩散,以细化TPM2到9p13的定位。Tiso等人(1997年)利用辐射杂种PCR进一步完善了TPM2基因到9p13.2-p13.1的定位。
Stumpf(2022)根据TPM2序列(GenBank BC011776)与基因组序列(GRCh38)的比对,将TPM2基因映射到染色体9p13.3。
原肌球蛋白与肌动蛋白(ACTA1;102610)和肌钙蛋白(例如,参见TNNT1;191041)一起构成了基本的细丝结构和钙调节机制,当肌肉收缩时与肌球蛋白相互作用。原肌球蛋白与其他原肌球酶分子从头到尾聚合成跨越整个细丝长度的长链,并与不同的肌动蛋白单体结合。原肌球蛋白的关键功能是在肌钙蛋白、钙和肌球蛋白头部的控制下,在活性和松弛状态之间协同切换肌动蛋白-原肌球酶界面的位置。Marston等人(2013)指出,原肌球蛋白中的肌动蛋白结合界面基序是所有原肌球蛋白质分子共有的重复基序,包括与肌动蛋白中D25相互作用的K6-K7、K48-K49、R90-R91和R167-K168,以及与K326、K328处肌动蛋白基序簇相互作用的另外3个原肌球酶基序E139、E181和E218,和R147。
远端关节位置1A1型
在患有远端关节发育不良1A1型(DA1A;108120)的多代大家族(K5家族)的受影响成员中,Bamshad等人(1994年)最初报告为F家族,并与9号染色体的着丝粒周围区域相关,Sung等人(2003年)在TPM2基因中发现了杂合错义突变(R91G;190990.0001)。研究结果表明,这种形式的远端关节发育不良具有肌病起源,特别是在快速抽搐肌纤维的收缩器中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在另外13名患有类似疾病的先证者中未发现TPM2突变。
在体外研究中,Robinson等人(2007年)证明,TPM2 R91G突变导致肌动蛋白激活的肌球蛋白ATP酶分析中ATP酶活性增加,功能增强,反映了钙敏感性增加,与收缩力增加一致。Robinson等人(2007年)得出结论,突变将导致发育中肌肉的张力增加,从而通过主动过程而非被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现表明,肌肉功能紊乱是DA1A的致病机制。
2B4型远端关节增生症
Tajsharghi等人(2007年)在一对患有与2B型(DA2B4;见108120)最为一致的远端关节发育不良的母女中,发现TPM2基因(R133W;190990.0004)存在杂合突变。
Ko等人(2013年)在一名患有2型远端关节发育不良症的韩国母亲和女儿身上发现,TPM2基因中的R133W突变与之前在患病母亲和女儿体内发现的相同(190990.0004)。
Mroczek等人(2017年)在一名非亲缘父母所生的患有先天性远端关节发育不良、面部畸形和肌病的女婴身上发现了TPM2基因中的从头杂合剪接位点突变(190990.0011)。该突变在父母或100名健康对照中均未出现。
在一个分离DA2B4的中国家族(家族1)的受影响成员中,Li等人(2018)确定了TPM2基因中错义突变(Q103R;190990.0010)的杂合性。
先天性肌病23
在2名不相关的先天性肌病-23(CMYP23;609285)患者中,一名患有轻度疾病的女性和一名受累母亲的儿子Donner等人(2002年)在TPM2基因中发现了2种不同的杂合错义突变(分别为Q147P,190990.0002和E117K,19099.0003)。受影响的母亲被发现携带与儿子相同的突变。未对这些变体进行功能研究,但作者推测,这种突变会影响TPM2的肌动蛋白结合特性。
Lehtokari等人(2007年)在一名36岁的儿童CMYP23患者中发现TPM2基因的杂合3 bp框内缺失(415delGAG;190990.0006),导致glu139的去除,并预测会破坏形成线圈-线圈基序所必需的7氨基酸重复序列,并损害原肌球蛋白-肌动蛋白的相互作用。Clarke等人(2009年)在一名患有cap肌病的女孩中发现了E139del突变。蛋白质研究表明,突变TPM2蛋白与野生型蛋白相互作用,并并入肌节。作者推测,突变可能减弱了与骨骼肌内其他蛋白质的相互作用。
Ohlsson等人(2008年)在3名CMYP23无关患者中确定了3种不同的杂合TPM2突变(参见,例如,190990.0007和190990.0008)。其中一个突变删除了残基K49(190990.0007)。未对变体进行功能研究。
Mokbel等人(2013年)在5个CMYP23无关家族的8名患者中发现TPM2基因中存在相同的3 bp缺失(lys7del,K7del;190990.0009)。2个家系的传播模式符合常染色体显性遗传;该突变被怀疑发生在其他3个家族中。对转染该突变的患者肌肉和分化肌管的研究表明,突变蛋白与肌节结合不良,可能积聚在nemaline小体中,并以显性负向方式干扰野生型。患者肌纤维产生的力正常,但在运动试验中对钙的敏感性增加。突变蛋白对肌动蛋白的结合亲和力降低,聚合成长原肌球蛋白丝的能力降低。Mokbel等人(2013年)指出,关节挛缩是这些患者最显著的临床特征,1名患者出现高渗。这些发现表明,关节挛缩可能是由于肌肉松弛受损和肌肉缓慢缩短的趋势所致。成年期进行性肌肉无力可能是由于细胞应激导致的肌肉退化和细胞凋亡的综合结果。
Davidson等人(2013年)在4个CMYP23家族的受累成员中发现了一个杂合K7del突变,该CMYP23与远端关节发育不良和下颌开口受限有关。通过全基因组测序发现了1个家系的突变,并通过Sanger测序证实与该疾病分离;候选基因检测发现其他家系存在突变。分子模型预测,突变将改变TPM2与其他蛋白质之间的蛋白-蛋白质结合,并干扰TPM2二聚体的头尾聚合。在发育中的斑马鱼中的突变表达表明,突变蛋白没有正确定位在细丝间隔内,并改变了肌节长度,这表明它破坏了肌节结构。在突变体肌纤维中观察到α-肌动蛋白的膜周积聚区域,这与线虫性肌病的发现一致。这些发现统一了先天性肌病与远端关节增生症的表型(DA1A;108120)。
在体外研究中,Marston等人(2013年)发现,影响肌动蛋白结合位点K49del(1900900007)、R91G(1900900001)、E139del(190090.0006)、E181K和K168E的某些TPM2突变导致了较高的钙敏感性、较高的纤维滑动速度和功能增强效应。相比之下,E41K(19009000005)和E117K(1900900003)突变表现出较低的钙敏感性、较慢的滑动速度和低收缩表型。Marston等人(2013年)注意到在这些突变患者中发现的肌肉活检结果范围,并建议考虑突变对肌肉收缩力的影响将更能预测表型。具体而言,功能缺失突变患者往往会出现与关节增生症相关的收缩过度。肌动蛋白分子中一个原肌球蛋白结合位点的突变(K328N;102610.0016)导致以超收缩为特征的类似表型(Jain等人,2012)。