条目-*131244-内皮素受体，B型；EDNRB公司-OMIM公司

 
ICD公司+
*131244

内皮素受体，B型；EDNRB公司


备选标题；符号

内皮素受体，非选择性型；欧洲交易委员会
ETRB；乙烯基丁二烯橡胶


HGNC批准的基因符号：EDNRB公司

细胞遗传学位置：13季度22.3   基因组坐标（GRCh38）：13:77,895,481-77,975,527 （来自NCBI）


基因-表型关系
位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
13季度22.3 ?ABCD综合征 600501 应收账 三
{先天性巨结肠，易感，2} 600155 AD公司 三
Waardenburg综合征，4A型 277580 AD公司,应收账 三

文本

▼ 克隆和表达

内皮素属于一个强效血管活性肽家族，由3种异肽组成，ET1（EDN1；131240)ET2（EDN2；131241)和ET3（EDN3；131242). 内皮素家族多肽具有不同效力的多种药理活性，表明存在ET受体亚型。Takayanagi等人（1991年）描述了ET受体的两个不同亚类，即ET1特异性和ET-非选择性。叶片（1990）建议将ET1特定类型称为ETA和非选择性类型ETB。Nakamuta等人（1991年）从人肝脏构建的cDNA文库中分离出编码人ETB受体的cDNA。肝细胞有大量与糖原分解等生物作用相关的ET受体。该cDNA有一个开放阅读框，编码442个氨基酸残基的蛋白质，相对质量为49643。人ETB受体的推导氨基酸序列与大鼠肺ETB受体和牛肺ET1特异性受体的氨基酸序列分别为88%和64%。小川等人（1991）同样，从人胎盘cDNA文库中分离出一个非异肽选择性人内皮素受体。预测的蛋白质含有442个氨基酸，其跨膜拓扑结构与其他G蛋白偶联受体类似。

Elshourbagy等人（1996年）分离出一种新的内皮素B受体剪接变异体，他们称之为ETB-SVR。ETB-SVR受体的序列与ETRB相同，但胞内C末端结构域除外。ETB-SVR受体在肺、胎盘、肾脏和骨骼肌中表达为2.7kb mRNA。

▼ 基因功能

Elshourbagy等人（1996年）用ETB-SVR或ETRB转染COS细胞，发现两种受体都与ET1结合。然而，虽然ETRB转染细胞对ET1有反应，肌醇磷酸积累和细胞内酸化增加，但ETB-SVR转染细胞没有对ET1表现出上述任何一种反应。这些数据建议Elshourbagy等人（1996年）ETB-SVR和ETRB功能不同，C末端氨基酸序列的差异决定了功能偶联。

探讨妊娠特异性激素环境对ET1和ET1受体（EDNRA）表达的影响；131243),Bourgeois等人（1997）研究了茎绒毛血管的肌层是否可能是ET1表达的部位。作者发现，尽管EDNRA和EDNRB都存在于干绒毛血管中，但胎盘血管平滑肌细胞只表达EDNRA。

Maggi等人（2000年）研究表明，在来源于人类胎儿嗅上皮的FNC-B4细胞中，性类固醇和气味调节GnRH分泌。他们在这个分泌GnRH的神经元细胞中发现了EDN1的生物活性。原位杂交和免疫组化显示EDN1及其转化酶（ECE1；600423)胎儿嗅粘膜和FNC-B4细胞。用放射性标记的EDN1和EDN3进行的实验强烈表明存在2类结合位点，对应于ETA（16500位点/细胞）和ETB受体（8700位点/电池）。使用选择性类似物进行的功能研究表明，这两类受体在人类GnRH分泌细胞中具有不同的功能。ETA受体亚型介导细胞内钙和GnRH分泌的增加。

内皮素-1抑制肾小管和其他组织中高达50%的活性钠钾转运(Zeidel等人，1989年).Okafor和Delamere（2001）注意到房水中ET1水平较低，再加上睫状突释放ET1的可能性，提示晶体晶体可能在体内接触ET1。他们研究了ET1对猪晶状体中Na-K活性转运的影响。他们的结果表明，ET1通过激活EDNRA和EDNRB来抑制活性晶状体Na-K转运。ET受体的激活也导致培养的晶状体上皮细胞胞浆钙浓度增加。对ET1的两种反应似乎都有酪氨酸激酶步骤。

EDNRB的5素区是一个复杂的CpG岛，在岛内产生4个单独的转录物。Pao等人（2001）分析了甲基化与人体组织中EDNRB表达的关系。CpG岛在正常前列腺和膀胱组织中未甲基化，而在结肠上皮中甲基化；来自这些组织的肿瘤DNA经常被甲基化。对CpG岛上11个CpG位点的分析表明，在一些肿瘤和癌细胞系中甲基化水平较高的特定位点在正常组织中也甲基化，这表明这些位点可能是进一步从头甲基化的焦点。5素区域内一个小区域的低甲基化水平与5素大多数转录物的表达相关，而转录起始位点下游200至1000 bp的几乎完全甲基化并未阻止该转录物的表示。用5-氮杂-2-脱氧胞苷诱导所有4个EDNRB转录物的转录激活。作者得出结论，EDNRB 5质体区域存在差异的、组织依赖的甲基化，并且转录起始位点立即发生的3质体超甲基化并不能阻止启动。他们进一步提出了从头甲基化的传播机制，从特定的甲基化热点开始。

内皮素-1由正常皮肤中的角质形成细胞合成，并在皮肤损伤后局部释放。它能够通过对局部伤害感受器的内皮素-A受体的作用引发疼痛，但巧合的是，它通过内皮素-B受体产生镇痛作用。Khodorova等人（2003年）绘制了一个内源性镇痛回路，其中内皮素-B受体激活诱导角质形成细胞释放β-内啡肽，并激活与伤害感受器上阿片受体相连的G蛋白偶联内向整流钾通道（GIRKs，也称为Kir-3）。这些结果表明存在一种内在反馈机制来控制皮肤外周疼痛，并将角质形成细胞建立为内皮素B受体操作的阿片样物质库。

使用基因表达谱，Iwashita等人（2003年）确定与先天性巨结肠相关的基因在大鼠肠道神经嵴干细胞中相对于整个胎儿的RNA高度上调。表达最高的基因是GDNF(600837)，SOX10(602229)、GFRA1(601496)和EDNRB。RET表达最高(164761)这被发现是肠道内神经嵴干细胞迁移所必需的。GDNF促进培养的神经嵴干细胞迁移，但不影响其存活或增殖。观察者Iwashita等人（2003年）经定量RT-PCR、流式细胞术和功能分析证实。

Wang等人（2006年）评估EDNRB在人类青光眼视神经中的表达以及EDNRB与星形胶质细胞之间的空间关系。与年龄匹配的对照组相比，人类青光眼视神经中EDNRB阳性反应的频率显著增高（9/16 vs 1/10）。EDNRB与星形细胞突起共定位，在青光眼中定量较高。Wang等人（2006）结论：病变视神经中EDNRB免疫反应增强及其与星形胶质细胞的相关性表明，胶质-内皮素系统可能参与了神经元变性的病理机制。

使用来自人类卵巢癌的显微切割的肿瘤内皮细胞的转录谱，Buckanovich等人（2008）发现ETBR的过度表达与肿瘤浸润淋巴细胞的缺乏和患者生存时间短有关。一种ETBR抑制剂在体外增加T细胞与人内皮细胞的粘附，ICAM1可对抗这种作用(147840)用一氧化氮供体进行阻断或治疗。用ETBR抑制剂治疗的小鼠表现出Icam1依赖性T细胞向肿瘤归巢的增加。ETBR抑制剂治疗能够在其他无效免疫治疗中产生肿瘤反应，而不会改变全身抗肿瘤免疫反应。Buckanovich等人（2008）提出混合ETAR-ETBR阻断剂可以通过ETAR同时靶向肿瘤细胞，并通过血管ETBR增强抗肿瘤免疫机制。

▼ 基因结构

Arai等人（1993年）证明人类基因组包含ETRB基因的单个拷贝，该基因跨度24kb，包括7个外显子和6个内含子。每个内含子都出现在编码区中假定跨膜结构域的边界附近。

▼ 映射

使用人类/啮齿动物体细胞杂种细胞系，Arai等人（1993年）将ETRB基因分配给人类13号染色体。

▼ 生物化学特征

晶体结构

Shihoya等人（2016），报道了无配体形式的人内皮素B型受体的晶体结构以及与内源性激动剂内皮素-1的复合物(131240). 结构和突变分析揭示了内皮素-1和-3之间异肽选择性的机制。跨膜螺旋1、2、6和7以几乎不可逆的方式移动和包裹整个内皮素肽。激动剂诱导的构象变化传播到受体核心和细胞质G蛋白偶联界面，可能诱导TM6的构象灵活性。与M2毒蕈碱受体（CHRM2）的比较；118493)提出了a类G蛋白偶联受体信号转导的共同机制。

▼ 分子遗传学

先天性巨结肠易感性2

Puffenberger等人（1994年）提出证据表明先天性巨结肠症（HSCR2；600155)这是一种明显的多基因疾病，在某些情况下可能由内皮素B受体基因突变引起。EDNRB是一个候选基因，因为它与HSCR2定位在13号染色体的同一区域。一个trp276到cys的突变（W276C；131244.0001)剂量敏感，纯合子和杂合子发生HSCR的风险分别为74%和21%。对于所有临床形式的HSCR，男性的巨结肠发生率高于女性，而特定EDNRB突变的发生率也是如此。然而，在门诺派中，至少有5名巨结肠患者似乎没有携带大多数受影响成员中存在的W276C-EDNRB突变，这表明存在尚未发现的HSCR易感性基因。

Kusafuka等人（1996年）分析41例HSCR患者EDNRB基因7个外显子突变。检测到两种新的突变(131244.0003和131244.0004). 两名新突变患者均为杂合子。没有提供关于这两个病例家族的信息，但推测它们代表了新的突变。Amiel等人（1996年）报告了散发性HSCR病例中杂合状态下EDNRB基因的3个错义突变。查克拉瓦蒂（1996）表中列出了当时在先天性巨结肠病例中发现的12个EDNRB基因突变。

在日本非繁殖人群中31例先天性巨结肠孤立病例中，Tanaka等人（1998年）确定了EDNRB基因中的3个新突变：分别在核苷酸311（N104I）和1170（S390R）的A到T和C到A的2个颠倒，以及在核苷酸325（C109R）的T到C的一个颠倒。对中国仓鼠卵巢细胞的体外功能表达研究表明，N104I受体表现出与野生型几乎相同的结合亲和力和功能特性，并可能代表多态性。另一方面，尽管S390R没有改变结合亲和力，但它降低了配体诱导的细胞内钙的增加和腺苷酸环化酶活性的抑制，表明细胞内信号传导受损。C109R受体被证明位于细胞核附近，是一种罕见的44-kD蛋白，与内皮素-1的亲和力极低，并且不会移位到质膜。

查克拉瓦蒂（1996）估计房地产税(164761)突变约占HSCR病例的50%，EDNRB突变约占5%。短节段HSCR发生在约25%的RET-cause病例中，超过95%的EDNRB相关病例中。然而，EDNRB基因的纯合子除了HSCR（例如。，131244.0002)，尚未观察到RET的纯合子表型。

Carrasquillo等人（2002年）注意到，尽管已经确定了8个与先天性巨结肠相关的突变基因，但单个基因座的突变既不必要也不足以导致临床疾病。他们使用2083个微卫星和SNP，以及一种新的多点连锁不平衡方法，对43个门诺派家族三人组（父母和受影响的孩子）进行了全基因组关联研究，以寻找共同祖先的关联。他们在10q11、13q22和16q23（HSCR8；608462); 他们表明13q22的基因是EDNRB，10q11的基因是RET。RET和EDNRB等位基因在受影响个体中的联合传播具有统计学意义，以及RET-null和EDNRB低形态花斑等位基因之间的小鼠交叉中无神经节细胞增生症的未完成提示EDNRB和RET之间存在上位性。研究结果表明，RET和EDNRB突变之间的遗传相互作用是这种复杂疾病的潜在机制。

Sanchez-Mejias等人（2010年）筛选EDN3(131242)使用高效液相色谱法对196名西班牙先天性巨结肠患者进行EDNRB基因检测。他们在EDNRB基因中发现了25个序列变异；其中17个是新颖的。Sanchez-Mejias等人（2010年）从EDNRB的外显子1中筛选出一个5素方向的额外外显子，之前从未在HSCR的背景下进行过分析。该额外外显子的包含导致转录变体，称为EDNRB-delta-3，与传统EDNRB相比，在蛋白质的N末端区域有89个额外氨基酸。Sanchez-Mejias等人（2010年）在这个额外外显子的5素数非翻译区检测到3个序列变异。最引人注目的发现是检测到编码突变lys15-to-ter(131244.0009)一名散发性先天性巨结肠患者。

Waardenburg综合征4A型

Puffenberger等人（1994年）发现一些门诺派患者有与非肠道表型相关的HSCR，包括双色虹膜（6.3%）、色素沉着不足（2.5%）、感音神经性听力损失（5.1%）和白色前额（7.6%），这让人联想到Shah-Waardenburg综合征（WS4A；277580).Puffenberger等人（1994年）表明这些非肠道特征代表W276C突变的多效性效应。他们指出，小鼠的花斑突变“s”表明白色皮毛斑点是唯一的表型特征，而致命的花斑小鼠“s（l）”除了白色皮毛外，还有巨结肠(莱恩，1966年).Hosoda等人（1994年）发现Ednrb小鼠的靶向和自然（“piebald-致命”）突变导致与斑点毛色相关的巨结肠。

ABCD综合征

患有ABCD综合征的儿童(600501)报告人Gross等人（1995年）,Verheij等人（2002年）在EDNRB基因中发现了纯合无义突变(131244.0008).Verheij等人（2002年）结论是ABCD综合征不是一个单独的实体，而是Shah-Waardenburg综合征（WS4）的表现。

▼ 动物模型

大鼠常染色体隐性“点状致死”（sl）突变的特征是整个结肠和远端小肠壁内神经节细胞缺失，因此类似于人类先天性巨结肠。Ceccherini等人（1995年）排除了sl与2个候选基因RET原癌基因（RET；164761)内皮素-3；然而，在EDNRB和sl表型之间发现一个高度显著的lod评分（Z=47.05，θ=0.0）。重建大鼠基因的外显子-内显子结构，并对sl大鼠的每个外显子进行突变筛查。一个301-bp的间隙缺失，包括第一个编码外显子（外显子2）的远端和相邻内含子的近端。该缺失导致2个转录产物，比野生型cDNA短270和238 bp。Gariepy等人（1996年）表明该缺失与sl表型完全共分离。缺失导致产生异常剪接的EDNRB mRNA，该mRNA缺乏G蛋白偶联受体第一和第二个假定跨膜结构域的编码序列。放射性配体结合分析显示纯合sl/sl大鼠组织中未检测到功能性EDNRB水平。因此，作者得出结论，EDNRB在3种哺乳动物（人类、小鼠和大鼠）的2种神经嵴衍生细胞系、表皮黑素细胞和肠神经元的正常发育中起着重要作用。他们表示，如果sl大鼠能够从致命的巨结肠表型中解救出来，那么缺乏EDNRB的大鼠可能在健康和疾病的成人生理学研究中具有价值。

Gariepy等人（1998年）证明在正常大鼠发育过程中，EDNRB mRNA的表达模式与肠神经系统（ENS）前体在整个肠道定植过程中的表达一致。他们使用人类多巴胺-β-羟化酶（DBH；223360)在sl/sl大鼠中直接将EDNRB转基因表达到定植ENS前体的启动子。DBH-EDNRB转基因弥补了这些大鼠内源性EDNRB的不足，并阻止了先天性肠无神经节细胞增多症的发展。转基因对毛色斑点没有影响，表明在ENS发育过程中EDNRB表达的临界时间开始于黑素细胞谱系与ENS谱系和一个共同前体分离后。转基因剂量影响了先天性肠道缺陷的发生率和严重程度，表明ENS发育过程中EDNRB激活下游的剂量依赖性事件。

Shin等人（1997）通过研究辐射或化学诱变剂产生的小鼠EDNRB基因中的4个隐性青少年致死等位基因，试图确定EDNRB功能的重要域。分子缺陷3例；在1个与成人大脑中Ednrb mRNA正常水平相关的突变中，该突变似乎影响了在发育过程中调节基因表达的重要调控元件。

致死性白马驹综合征（LWFS）是一种类似先天性巨结肠症的马的先天性异常，其特征是皮毛呈白色，肠道无神经节细胞增生。为了研究LWFS的分子基础，Yang等人（1998）证明马EDNRB的全长cDNA包含1329 bp的开放阅读框，编码443个氨基酸残基。预测的氨基酸序列分别与人类、牛和小鼠/大鼠的EDNRB序列相同89%、91%和85%，但与人类、牛和大鼠EDNRA序列只有55%的相同。当发现纯合的二核苷酸突变TC-to-AG，将EDNRB蛋白预测的第一个跨膜结构域中的异亮氨酸变为赖氨酸时，作为LWFS的基础；杂合状态导致了overo表型。二核苷酸突变涉及核苷酸353和354。之前人们已经知道，LWFS最常见的产生方式是让马与色彩过浓的图案交配。一个突变等位基因产生毛色变化，但至少有一个正常等位基因的存在似乎可以防止无神经节细胞病的发展。

Metallinos等人（1998年）也表明EDNRB中的ile118-to-lys错义突变与致死性白马驹综合征有关。特殊斑点马（通常被称为frame overo）之间的杂交产生了一些小马驹，与它们的父母相比，它们全部为白色或几乎全部为白色，并在出生后不久死于严重的肠道阻塞。这些马驹患有无神经节细胞增多症，其特征是从远端小肠到大肠缺乏粘膜下和肌间神经节，类似于人类先天性巨结肠疾病。Metallinos等人（1998年）发现纯合子中出现致死性白马驹综合征；杂合子表现为框-过-过模式。带有托比亚诺标记的马包括一些携带者，这表明托比亚纳是一种上位性的框架。此外，一些被鉴定为携带者的马没有被识别的外种皮表型，表明该突变的外显率不完全。Santschi等人（1998年）同样，研究了美国画马（Paint Horse）父母所生马驹的过致死性白色综合征（overo coat pattern syndrome）中ile118-to-lys的变化。

为了确定胚胎发生期间何时需要EDNRB信号，Shin等人（1999）利用四环素诱导系统产生在胚胎发育不同阶段表达Ednrb的小鼠菌株。Shin等人（1999）确定在胚胎第10天和第12.5天之间的神经嵴发育限制期内需要Ednrb。Shin等人（1999）结论是，EDNRB是黑色素母细胞和肠神经母细胞迁移所必需的。

内皮素B受体在血管内稳态中的作用存在争议，因为该受体在体内同时具有升压和降压作用。发现致命大鼠时，内皮素B受体基因会自然缺失，从而完全消除功能性受体的表达。这种突变的纯合大鼠在出生后不久死于先天性远端肠无神经节细胞增生症。使用多巴胺羟化酶-EDNRB转基因对纯合子大鼠进行基因拯救，使其摆脱这种发育缺陷，从而导致ETB缺乏成年大鼠Gariepy等人（2000年）在钠缺乏饮食中，大鼠的动脉血压正常，但在高钠饮食中，纯合子sl大鼠变得严重高血压。阿米洛利阻断上皮钠通道后，盐食大鼠的血压恢复正常。Gariepy等人（2000年）结论挽救的sl/sl大鼠是一种新的严重盐敏感性高血压单基因座遗传模型。结果表明，这些大鼠患有高血压，因为它们缺乏正常的肾上皮钠通道紧张性抑制。

松岛等人（2002年）描述了一种Ednrb基因突变的新型突变小鼠，并提出该小鼠为Waardenburg综合征4（WS4；277580)或Waardenburg-Shah综合征，该综合征结合了先天性巨结肠疾病和Waardenburg综合征的特征。这些突变体具有混合的遗传背景和广泛的白斑。他们在出生后2至7周死于巨结肠；他们位于巨结肠远端的结肠缺乏奥尔巴赫神经丛细胞。这些突变体对声音没有反应，耳蜗的血管纹缺乏中间细胞，即神经嵴衍生的黑素细胞。与人类WS4一样，该遗传为常染色体隐性遗传。育种分析表明，WS4小鼠与花斑致死小鼠和JF1小鼠具有等位基因，这些小鼠的Ednrb基因也发生了突变。突变分析表明，由于外显子2和3的缺失，Ednrb基因缺少318个编码跨膜结构域的核苷酸。内皮素-3之间的相互作用(131242)其受体是黑素细胞和奥尔巴赫神经丛细胞正常分化和发育所必需的。

Carpenter等人（2003）研究了EDNRB缺乏大鼠肺水肿的形成。在正常氧环境下，EDNRB-/-大鼠的肺血管渗漏明显多于杂合子或对照组。无论基因型如何，低氧都会增加血管渗漏，低氧EDNRB缺乏大鼠比低氧对照组渗漏更多。EDNRB缺乏大鼠在常氧和缺氧时肺内皮素水平较高。肺低氧诱导因子-1-α（HIF1A；603348)血管内皮生长因子（VEGF）；192240)EDNRB缺乏大鼠在常氧和缺氧条件下的水平均较高，而EDNRA拮抗剂可降低这两种水平。EDNRA阻断和VEGF拮抗均能减少缺氧EDNRB缺乏大鼠的血管渗漏。Carpenter等人（2003年）结论是，EDNRB缺乏大鼠在常氧状态下表现出过度的肺血管蛋白泄漏，缺氧加剧了这种泄漏，这种影响部分归因于内皮素介导的肺VEGF含量的增加。

肠神经系统（ENS）前体向结肠的迁移需要在规定的时间表达EDNRB基因。在对小鼠的研究中，Zhu等人（2004）发现Ednrb的一个保守时空ENS增强子。当ENS前体接近结肠时，该1-kb增强子被激活，内源性Ednrb基因座增强子的部分缺失导致色素沉着小鼠死于巨结肠。在Ednrb ENS增强子中，他们确定了Sox10的结合位点(602229)，一种与先天性巨结肠相关的SRY相关转录因子，对这些位点的突变分析表明，SOX10可能在ENS中调节EDNRB具有多种作用。

Cantrell等人（2004年）在B6C3FeLe扩展家系中测试内皮素信号通路基因与无神经节细胞增生症严重程度之间的关联。Sox10（Dom）小鼠。单焦点关联分析确定了EdnrB和Sox10之间的相互作用。对F2杂交后代的进一步分析证实了EdnrB等位基因对Sox10（Dom/+）表型的高度显著影响。EdnrB中C57BL/6J等位基因的存在与Sox10（Dom）突变体的外显率增加和更严重的无神经节细胞增多症相关。EdnrB和Sox10突变体之间的杂交证实了这种基因相互作用，双突变体后代表现出明显更严重的无神经节细胞增多症。EdnrB突变体的背景菌株进一步影响了Sox10/EdnrB-双突变体后代的表型，这意味着附加修饰剂对该表型的作用。

在条件性心肌限制性ET1过度表达的成年转基因小鼠中，Yang等人（2004）观察到的核因子κB（见164011)易位、细胞因子表达、炎症和肥大，导致扩张型心肌病、充血性心力衰竭，并在转基因诱导后5周内死亡。联合使用EDNRA/EDNRB拮抗剂可显著延长生存期，但EDNRA选择性拮抗剂则不能，这与EDNRB在该模型中的重要作用一致。

▼ ALLELIC变体( 9精选示例):

.0001先天性巨结肠，易感，2

WAARDENBURG综合征，4A型，包括

患有先天性巨结肠的广泛门诺派亲属(600155),Puffenberger等人（1994年）在EDNRB基因第4外显子中发现G-to-T错义突变，导致G蛋白偶联受体第五跨膜螺旋中的半胱氨酸残基（W276C）取代高度保守的色氨酸-276残基。突变的W276C受体在转染细胞中显示出配体诱导的Ca（2+）瞬态水平的部分损伤。74%的W276C纯合子和21%的W266C杂合子中观察到HSCR。除HSCR外，非肠道表现提示Waardenburg-Shah综合征（WS4A；277580)在突变个体中观察到：双色虹膜占6.3%，色素减退占2.5%，感音神经性耳聋占5.1%，白额锁占7.6%。

.0002 WAARDENBURG综合征，4A型

ALA183GLY EDNRB公司
  
RCV00018114型

在突尼斯血亲父母所生的两个女孩中，Attie等人（1995）描述Waardenburg综合征和先天性巨结肠的特征(277580). 他们排除了RET和PAX3(606597)通过连锁分析，发现EDNRB基因第2外显子存在纯合错义突变。利用EDNRB基因侧翼的微卫星DNA标记，他们发现两个受影响的同胞在这些基因座上是基因相同和纯合的，而两个未受影响的兄弟与受影响的姐妹共享的等位基因不超过1个。受影响的姐妹在第2外显子显示异常的SSCP模式，直接DNA测序显示密码子183的第二个核苷酸发生C-G颠倒，预计会导致EDNRB第三个跨膜结构域中的甘氨酸（A183G）取代丙氨酸。被研究的父母和1名健康兄弟是A183G突变的杂合子。受影响的妹妹都没有反乌托邦香肠。然而，两人都患有耳聋、白前额、虹膜异色症以及先天性巨结肠。

.0003疱疹病毒病，对，2的敏感性

EDNRB，TRP275TER公司
  
RCV00018115型

在一例先天性巨结肠孤立病例中(600155),Kusafuka等人（1996年）在EDNRB基因的824核苷酸处发现了一个G-to-a转换。患者是杂合子，显然这代表了一种新的突变。无神经节细胞增生症仅限于直肠乙状结肠，没有相关异常。该突变将TGG（trp）密码子转换为275残基处的终止密码子。

.0004疱疹病毒病，对，2的敏感性

在一例先天性巨结肠孤立病例中(600155),Kusafuka等人（1996年）发现EDNRB基因中核苷酸878后插入T。该患者是杂合子，可能代表了一种新的突变，尽管没有进行家族研究。该突变引起了移码，在核苷酸894处翻译提前终止。无神经节细胞增生症局限于降结肠，没有相关异常。

.0005疱疹病毒病，对，2的敏感性

Svensson等人（1998年）描述了一个患有先天性巨结肠的家庭(600155)两个RET基因都有错义突变（arg982到cys；164761.0036)和EDNRB基因，gly57到ser（G57S）。在这个家族中，5名成员中有3名同时有两种突变，但只有1名男孩有先天性巨结肠症表型。Hofstra等人（1997年）在40例HSCR患者中的3例中发现G57S突变，但在180条控制染色体中的4条中也发现了G57S变异。通过研究控制Svensson等人（1998年），这个数字是410条控制染色体中的4条。在家族中Svensson等人（1998年）母亲和女儿携带两种突变；G57S突变以纯合状态存在于从父母双方遗传突变的女儿中。家庭成员是杂合或纯合型G57S的健康携带者，这一事实表明存在性别依赖性的基因毒性效应，与Puffenberger等人（1994年）在一个有trp276-to-cys突变的门诺派家族中(131244.0001)其中既有创始人突变的杂合携带者，也有纯合健康携带者。然而，男性的外显率较高。

.0006疱疹病毒病，对，2的敏感性

先天性巨结肠患者(600155),Auricchio等人（1999年）发现RET基因沉默突变I647I的双重杂合性(164761.0037)遗传自未受影响的母亲，以及由健康父亲传播的EDNRB错义突变S305N。在两个不同的患者中，他们在体内和体外都证明了沉默的RET突变可以干扰正确的转录，可能导致RET蛋白水平降低。同一患者同时存在2个功能显著的EDNRB和RET突变，表明这2个不同的跨膜受体在多基因HSCR疾病中存在直接的遗传相互作用。

Lek等人（2016）质疑该变异作为易感性等位基因的有效性，因为它在ExAC数据库中具有较高的全球等位基因频率（0.0089）。

.0007 WAARDENBURG综合征，4A型

Waardenburg-Shah综合征家系(277580),Syrris等人（1999年）在EDNRB基因第3外显子中发现了杂合子C-T转换，导致arg253-ter（R253X）替换，导致过早终止。在50多个无关对照组中未观察到突变。数据证实了EDNRB在Waardenburg-Shah病病因中的作用，并证明在这种疾病中，表型和基因型之间缺乏相关性，甚至在同一家族中疾病的可变表达也不存在。研究的家庭Syrris等人（1999年）系非洲-加勒比血统，有感音神经性耳聋、虹膜异色症和先天性巨结肠病史。该家族中无突眼、毛发或皮肤色素减退和反乌托邦香烛。

.0008 ABCD综合征（1个家族）

第五名患ABCD综合征的儿童(600501)在一个血缘关系密切的库尔德人家庭中Gross等人（1995年）,Verheij等人（2002年）确定了EDNRB基因中的纯合C-T转换，导致外显子3（R201X）中精氨酸残基的终止密码子被替换。受影响的女婴表现为双侧耳聋、白化病、右侧颞枕区黑锁和视网膜色素脱失斑点。她还患有严重的肠道神经缺损，5周大时死于该病。Verheij等人（2002年）表明ABCD综合征不是一个单独的实体，而是Shah-Waardenburg综合征的表现(277580).

.0009疱疹病毒病，对，2的敏感性

一名西班牙男性散发性先天性巨结肠患者(600155),Sanchez-Mejias等人（2010年）在EDNRB基因的第43个核苷酸处发现了A-T颠倒，导致密码子15（K15X）中的赖氨酸-末端替代。除了孩子的父亲外，其他任何家庭成员都没有发现这种突变。父亲没有先天性巨结肠。

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备选标题；符号

内皮素受体，非选择性型；欧洲交易委员会
ETRB；乙烯基丁二烯橡胶


HGNC批准的基因符号：EDNRB

鼻涕虫：715952000;  


细胞遗传学位置：13q22.3   基因组坐标（GRCh38）：13:77895481-77975527 （来自NCBI）


基因-表型关系

位置 表型 表型
MIM编号		 继承 表型
映射键
13季度22.3 ?ABCD综合征 600501 常染色体隐性 三
{先天性巨结肠，易感，2} 600155 常染色体显性 三
Waardenburg综合征，4A型 277580 常染色体显性；常染色体隐性 三

文本

克隆和表达

内皮素属于强效血管活性肽家族，由3种异肽组成，ET1（EDN1；131240）、ET2（EDN2；131241）和ET3（EDN3；131242）。内皮素家族肽发挥了一系列不同功效的药理活性，表明内皮素受体亚型的存在。Takayanagi等人（1991年）描述了et受体的两个不同亚类，即ET1特异性和et-非选择性。Vane（1990）建议将ET1特定类型称为ETA，将非选择性类型称为ET。Nakamuta等人（1991年）从从人类肝脏构建的cDNA文库中分离出编码人类ETB受体的cDNA。肝细胞有相当数量的ET受体与糖原分解等生物作用有关。该cDNA有一个开放阅读框，编码442个氨基酸残基的蛋白质，相对质量为49643。人ETB受体的推导氨基酸序列与大鼠肺ETB受体和牛肺ET1特异性受体的氨基酸序列分别为88%和64%。Ogawa等人（1991年）同样从人类胎盘cDNA文库中分离出一种非异肽选择性人类内皮素受体。预测的蛋白质含有442个氨基酸，其跨膜拓扑结构与其他G蛋白偶联受体类似。

Elshourbagy等人（1996年）分离出内皮素B受体的一种新剪接变体，他们称之为ETB-SVR。ETB-SVR受体的序列与ETRB相同，但胞内C末端结构域除外。ETB-SVR受体在肺、胎盘、肾脏和骨骼肌中表达为2.7kb mRNA。

基因功能

Elshourbagy等人（1996年）用ETB-SVR或ETRB转染COS细胞，发现这两种受体都与ET1结合。然而，虽然ETRB转染细胞对ET1有反应，肌醇磷酸积累和细胞内酸化增加，但ETB-SVR转染细胞没有对ET1表现出上述任何一种反应。这些数据向Elshourbagy等人（1996年）表明，ETB-SVR和ETRB在功能上是不同的，C末端氨基酸序列的差异决定了功能偶联。

为了研究妊娠特异性激素环境对ET1和ET1受体表达的影响（EDNRA；131243），Bourgeois等人（1997年）研究了干绒毛血管的肌层是否可能是ET1表达的部位。作者发现，尽管EDNRA和EDNRB都存在于干绒毛血管中，但胎盘血管平滑肌细胞只表达EDNRA。

Maggi等人（2000）证明，在来源于人类胎儿嗅觉上皮的FNC-B4细胞中，性类固醇和气味剂都能调节GnRH的分泌。他们在这个分泌GnRH的神经元细胞中发现了EDN1的生物活性。原位杂交和免疫组织化学显示EDN1及其转换酶（ECE1；600423）在胎儿嗅粘膜和FNC-B4细胞中的基因和蛋白表达。用放射性标记的EDN1和EDN3进行的实验强烈表明存在2类结合位点，对应于ETA（16500位点/细胞）和ETB受体（8700位点/电池）。使用选择性类似物进行的功能研究表明，这两类受体在人类GnRH分泌细胞中具有不同的功能。ETA受体亚型介导细胞内钙和GnRH分泌增加。

内皮素-1抑制肾小管和其他组织中高达50%的活性Na-K转运（Zeidel等人，1989年）。Okafor和Delamere（2001）指出，房水中ET1水平较低，再加上睫状突释放ET1的可能性，表明晶体晶状体可能在体内接触ET1。他们研究了ET1对猪晶状体中活性Na-K转运的影响。他们的结果表明，ET1通过激活EDNRA和EDNRB来抑制活性晶状体Na-K转运。ET受体的激活也导致培养的晶状体上皮细胞胞浆钙浓度增加。对ET1的两种反应似乎都有酪氨酸激酶步骤。

EDNRB的5素区是一个复杂的CpG岛，在岛内产生4个单独的转录物。Pao等人（2001年）分析了甲基化与人体组织中EDNRB表达之间的关系。CpG岛在正常前列腺和膀胱组织中未甲基化，而在结肠上皮中甲基化；来自这些组织的肿瘤DNA经常被甲基化。对CpG岛上11个CpG位点的分析表明，在一些肿瘤和癌细胞系中甲基化水平较高的特定位点在正常组织中也甲基化，这表明这些位点可能是进一步从头甲基化的焦点。5素区域内一个小区域的低甲基化水平与5素大多数转录物的表达相关，而转录起始位点下游200至1000 bp的几乎完全甲基化并未阻止该转录物的表示。用5-氮杂-2-脱氧胞苷诱导所有4个EDNRB转录物的转录激活。作者得出结论，EDNRB 5质体区域存在差异的、组织依赖的甲基化，并且转录起始位点立即发生的3质体超甲基化并不能阻止启动。他们进一步提出了从头甲基化的传播机制，从特定的甲基化热点开始。

内皮素-1由正常皮肤中的角质形成细胞合成，并在皮肤损伤后局部释放。它能够通过作用于局部痛觉感受器的内皮素A受体而引发疼痛，但同时通过内皮素B受体产生镇痛作用。Khodorova等人（2003年）绘制了一个内源性镇痛回路，其中内皮素-B受体激活诱导角质形成细胞释放β-内啡肽，并激活与伤害感受器上阿片受体相关的G蛋白偶联内向整流钾通道（GIRKs，也称为Kir-3）。这些结果表明存在一种内在反馈机制来控制皮肤外周疼痛，并将角质形成细胞建立为内皮素B受体操作的阿片样物质库。

通过基因表达谱分析，Iwashita等人（2003）确定，与先天性巨结肠相关的基因在大鼠肠道神经嵴干细胞中相对于整个胎儿RNA高度上调。表达最高的基因是GDNF（600837）、SOX10（602229）、GFRA1（601496）和EDNRB。RET（164761）的表达最高，这是肠道内神经嵴干细胞迁移所必需的。GDNF促进培养的神经嵴干细胞迁移，但不影响其存活或增殖。Iwashita等人（2003年）的观察结果通过定量RT-PCR、流式细胞术和功能分析得到了证实。

Wang等人（2006年）评估了EDNRB在人类青光眼视神经中的表达以及EDNRB与星形胶质细胞之间的空间关系。与年龄匹配的对照组相比，人类青光眼视神经中EDNRB阳性反应的频率显著增高（9/16 vs 1/10）。EDNRB与星形细胞突起共定位，在青光眼中定量较高。Wang等人（2006年）得出结论，病变视神经中EDNRB免疫反应增强及其与星形胶质细胞的相关性表明，胶质-内皮素系统可能参与神经元变性的病理机制。

Buckanovich等人（2008年）利用显微切割的人类卵巢癌肿瘤内皮细胞的转录谱发现，ETBR的过度表达与肿瘤浸润淋巴细胞的缺乏和患者生存时间短有关。体外，ETBR抑制剂可增加T细胞与人内皮细胞的粘附，而ICAM1（147840）的阻断或一氧化氮供体的治疗可抵消该作用。用ETBR抑制剂治疗的小鼠表现出Icam1依赖性T细胞向肿瘤归巢的增加。ETBR抑制剂治疗能够在其他无效免疫治疗中产生肿瘤反应，而不会改变全身抗肿瘤免疫反应。Buckanovich等人（2008年）提出，混合ETAR-ETBR阻断剂可以通过ETAR同时靶向肿瘤细胞，并通过血管ETBR增强抗肿瘤免疫机制。

基因结构

Arai等人（1993）证明，人类基因组包含ETRB基因的单个拷贝，该基因跨度24kb，包括7个外显子和6个内含子。每个内含子都出现在编码区中假定跨膜结构域的边界附近。

映射

Arai等人（1993年）利用人类/啮齿动物体细胞杂种细胞系将ETRB基因分配给人类13号染色体。

生物化学特征

晶体结构

Shihoya等人（2016年）报告了无配体形式的人内皮素B型受体的晶体结构以及与内源性激动剂内皮素-1的复合物（131240）。结构和突变分析揭示了内皮素-1和-3之间异肽选择性的机制。跨膜螺旋1、2、6和7以几乎不可逆的方式移动和包裹整个内皮素肽。激动剂诱导的构象变化传播到受体核心和细胞质G蛋白偶联界面，可能诱导TM6的构象灵活性。与M2毒蕈碱受体（CHRM2；118493）的比较表明，A类G蛋白偶联受体的信号转导机制是相同的。

分子遗传学

先天性巨结肠易感性2

Puffenberger等人（1994年）提出证据表明，先天性巨结肠症（HSCR2；600155）是一种明显的多基因疾病，在某些情况下可由内皮素B受体基因突变引起。EDNRB是一个候选基因，因为它与HSCR2定位在13号染色体的同一区域。trp276-to-cys突变（W276C；131244.0001）对剂量敏感，纯合子和杂合子发生HSCR的风险分别为74%和21%。对于所有临床形式的HSCR，男性的巨结肠发生率高于女性，而特定EDNRB突变的发生率也是如此。然而，在门诺派患者中，至少有5名巨结肠患者似乎没有携带大多数受累成员中存在的W276C EDNRB突变，这表明存在尚未发现的HSCR易感基因。

Kusafuka等人（1996年）分析了41例HSCR孤立患者EDNRB基因的7个外显子突变。检测到两个新的突变（131244.0003和131244.0004）。两名新突变患者均为杂合子。没有提供关于这2例患者家族的信息，但推测他们代表了新的突变。Amiel等人（1996年）报告了散发性HSCR病例中杂合状态下EDNRB基因的3个错义突变。Chakravarti（1996）将当时在先天性巨结肠病例中发现的EDNRB基因的12个突变制成表格。

在日本非繁殖人群中的31例先天性巨结肠孤立病例中，Tanaka等人（1998年）发现了EDNRB基因中的3个新突变：分别是核苷酸311（N104I）和1170（S390R）的A到T和C到A的2个颠倒，以及核苷酸325（C109R）的T到C转换。对中国仓鼠卵巢细胞的体外功能表达研究表明，N104I受体表现出与野生型几乎相同的结合亲和力和功能特性，并可能代表多态性。另一方面，尽管S390R没有改变结合亲和力，但它降低了配体诱导的细胞内钙的增加和腺苷酸环化酶活性的抑制，表明细胞内信号传导受损。C109R受体被证明位于细胞核附近，是一种罕见的44-kD蛋白，与内皮素-1的亲和力极低，并且不会移位到质膜。

Chakravarti（1996）估计，RET（164761）突变约占HSCR病例的50%，EDNRB突变约占5%。约25%的RET引起的病例和95%以上的EDNRB相关病例发生短段HSCR。尽管EDNRB基因的纯合子除了HSCR外还可能导致耳聋和色素异常（例如131244.0002），但尚未观察到RET的纯合表型。

Carrasquillo等人（2002年）指出，虽然已经确定了8个与先天性巨结肠相关的突变基因，但单个基因座的突变既不必要也不足以导致临床疾病。他们使用2083个微卫星和SNP，以及一种新的多点连锁不平衡方法，对43个门诺派家族三人组（父母和受影响的孩子）进行了全基因组关联研究，以寻找共同祖先的关联。他们确定了10q11、13q22和16q23的易感性位点（HSCR8；608462）；他们表明13q22的基因是EDNRB，10q11的基因是RET。RET和EDNRB等位基因在受影响个体中的联合传播具有统计学意义，以及RET-null和EDNRB低形态花斑等位基因之间的小鼠交叉中无神经节细胞增生症的未完成提示EDNRB和RET之间存在上位性。研究结果表明，RET和EDNRB突变之间的遗传相互作用是这种复杂疾病的潜在机制。

Sanchez-Mejias等人（2010年）使用高效液相色谱法对196名西班牙先天性巨结肠患者的EDN3（131242）和EDNRB基因进行了筛查。他们在EDNRB基因中发现了25个序列变异；其中17个是新颖的。Sanchez-Mejias等人（2010年）从EDNRB的外显子1中筛选出了一个5素方向的额外外显子，之前从未在HSCR的背景下进行过分析。该额外外显子的包含导致转录变体，称为EDNRB-delta-3，与传统EDNRB相比，在蛋白质的N末端区域有89个额外氨基酸。Sanchez-Mejias等人（2010年）在该额外外显子的5素数非翻译区检测到3个序列变异。最引人注目的发现是在一名散发性先天性巨结肠患者中检测到编码突变lys15到ter（131244.0009）。

Waardenburg综合征4A型

Puffenberger等人（1994年）发现，一些门诺派患者患有与非肠道表型相关的HSCR，包括双色虹膜（6.3%）、色素沉着不足（2.5%）、感音神经性听力损失（5.1%）和白色前额锁（7.6%），这让人联想起Shah-Waardenburg综合征（WS4A；277580）。Puffenberger等人（1994年）认为，这些非肠道特征代表了W276C突变的多效性效应。他们指出，小鼠花斑突变‘s’表明白毛斑点是唯一的表型特征，而花斑致死小鼠‘s（l）’除了白毛色外还有巨结肠（Lane，1966）。Hosoda等人（1994年）发现，Ednrb小鼠的靶向和自然（“piebald-致命”）突变会导致与斑点毛色相关的巨结肠。

ABCD综合征

Gross等人（1995年）报告了一名患有ABCD综合征的儿童（600501），Verheij等人（2002年）在EDNRB基因中发现了一个纯合无义突变（131244.0008）。Verheij等人（2002年）得出结论，ABCD综合征不是一个单独的实体，而是Shah-Waardenburg综合征的表现（WS4）。

动物模型

大鼠常染色体隐性“点状致死”（sl）突变的特征是整个结肠和远端小肠壁内神经节细胞缺失，因此类似于人类先天性巨结肠。Ceccherini等人（1995年）排除了sl与2个候选基因RET原癌基因（RET；164761）和内皮素-3的连锁；然而，在EDNRB和sl表型之间发现一个高度显著的lod评分（Z=47.05，θ=0.0）。重建大鼠基因的外显子-内含子结构，并对sl大鼠的每个外显子进行突变筛选。一个301-bp的间隙缺失，包括第一个编码外显子（外显子2）的远端和相邻内含子的近端。该缺失导致2个转录产物，比野生型cDNA短270和238 bp。Gariepy等人（1996年）表明，缺失与sl表型完全分离。缺失导致产生异常剪接的EDNRB mRNA，该mRNA缺乏G蛋白偶联受体第一和第二个假定跨膜结构域的编码序列。放射性配体结合分析显示纯合sl/sl大鼠组织中未检测到功能性EDNRB水平。因此，作者得出结论，EDNRB在3种哺乳动物（人类、小鼠和大鼠）的2种神经嵴衍生细胞系、表皮黑素细胞和肠神经元的正常发育中起着重要作用。他们表示，如果sl大鼠能够从致命的巨结肠表型中解救出来，那么缺乏EDNRB的大鼠可能在健康和疾病的成人生理学研究中具有价值。

Gariepy等人（1998年）证明，在正常大鼠发育过程中，EDNRB mRNA的表达模式与肠道定植过程中肠道神经系统（ENS）前体的表达一致。他们使用人类多巴胺β-羟化酶（DBH；223360）启动子将EDNRB的转基因表达引导到在sl/sl大鼠中定植ENS前体。DBH-EDNRB转基因弥补了这些大鼠内源性EDNRB的不足，并阻止了先天性肠无神经节细胞增多症的发展。转基因对毛色斑点没有影响，表明在ENS发育过程中EDNRB表达的临界时间开始于黑素细胞谱系与ENS谱系和一个共同前体分离后。转基因剂量影响了先天性肠道缺陷的发生率和严重程度，表明ENS发育过程中EDNRB激活下游的剂量依赖性事件。

Shin等人（1997）试图通过研究由辐射或化学诱变剂产生的小鼠EDNRB基因中的4个隐性幼年致死等位基因来鉴定EDNRB功能的重要结构域。分子缺陷3例；在1个与成人大脑中Ednrb mRNA正常水平相关的突变中，该突变似乎影响了在发育过程中调节基因表达的重要调控元件。

致死性白马驹综合征（LWFS）是一种类似先天性巨结肠症的马的先天性异常，其特征是皮毛呈白色，肠道无神经节细胞增生。为了研究LWFS的分子基础，Yang等人（1998年）证明了马EDNRB的全长cDNA包含1329 bp的开放阅读框，编码443个氨基酸残基。预测的氨基酸序列分别与人类、牛和小鼠/大鼠的EDNRB序列相同89%、91%和85%，但与人类、牛和大鼠EDNRA序列只有55%的相同。当发现纯合的二核苷酸突变TC-to-AG，将EDNRB蛋白预测的第一个跨膜结构域中的异亮氨酸变为赖氨酸时，作为LWFS的基础；杂合状态导致了overo表型。二核苷酸突变涉及核苷酸353和354。之前人们已经知道，LWFS最常见的产生方式是让马与色彩过浓的图案交配。一个突变等位基因会导致皮毛颜色改变，但至少有一个正常等位基因的存在似乎可以防止无神经节细胞增多症的发生。

Metallinos等人（1998年）还表明，EDNRB中的ile118-to-lys错义突变与致死性白马驹综合征有关。特殊斑点马（通常被称为frame overo）之间的杂交产生了一些小马驹，与它们的父母相比，它们全部为白色或几乎全部为白色，并在出生后不久死于严重的肠道阻塞。这些小马驹患有无神经节症，其特征是从远端小肠到大肠缺乏粘膜下神经节和肌间神经节，类似于人类先天性巨结肠。Metallinos等人（1998年）发现，致命的白色马驹综合征发生在纯合子中；杂合子显示框架overo模式。带有托比亚诺标记的马包括一些携带者，这表明托比亚纳是一种上位性的框架。此外，一些被鉴定为携带者的马没有被识别的外种皮表型，表明该突变的外显率不完全。Santschi等人（1998年）同样研究了过度致死白色综合征马驹的回肠118到lys的变化，这些马驹是由美国画马（Paint Horse）的父母所生的，属于过度皮毛型血统。

为了确定胚胎发生期间何时需要EDNRB信号，Shin等人（1999年）利用四环素诱导系统生成在胚胎发生不同阶段表达EDNRB的小鼠菌株。Shin等人（1999年）确定，在胚胎第10天到第12.5天之间的神经嵴发育限制期内需要Ednrb。Shin等人（1999年）得出结论，EDNRB是黑色素母细胞和肠神经母细胞迁移所必需的。

内皮素B受体在血管内稳态中的作用存在争议，因为该受体在体内同时具有升压和降压作用。发现致命大鼠时，内皮素B受体基因会自然缺失，从而完全消除功能性受体的表达。这种突变的纯合大鼠在出生后不久死于先天性远端肠无神经节细胞增生症。使用多巴胺羟化酶-EDNRB转基因对纯合子大鼠进行基因拯救，使其摆脱这种发育缺陷，导致ETB缺陷成年大鼠Gariepy等人（2000年）。在钠缺乏饮食中，大鼠的动脉血压正常，但在高钠饮食中，纯合子sl大鼠变得严重高血压。阿米洛利阻断上皮钠通道后，盐食大鼠的血压恢复正常。Gariepy等人（2000年）得出结论，获救的sl/sl大鼠是严重盐敏感性高血压的新型单基因座遗传模型。结果表明，这些大鼠患有高血压，因为它们缺乏正常的肾上皮钠通道紧张性抑制。

Matsushima等人（2002年）描述了一种Ednrb基因突变的新型突变小鼠，并提出将该小鼠作为Waardenburg综合征4（WS4；277580）或Waardenburg-Shah综合征的动物模型，该综合征将先天性巨结肠疾病与Waardenberg综合征的特征结合在一起。这些突变体具有混合的遗传背景和广泛的白斑。他们在出生后2至7周死于巨结肠；他们位于巨结肠远端的结肠缺乏奥尔巴赫神经丛细胞。这些突变体对声音没有反应，耳蜗的血管纹缺乏中间细胞，即神经嵴衍生的黑色素细胞。与人类WS4一样，该遗传为常染色体隐性遗传。育种分析表明，WS4小鼠与花斑致死小鼠和JF1小鼠具有等位基因，这些小鼠的Ednrb基因也发生了突变。突变分析表明，由于外显子2和3的缺失，Ednrb基因缺少318个编码跨膜结构域的核苷酸。内皮素-3（131242）及其受体之间的相互作用是黑素细胞和奥尔巴赫神经丛细胞正常分化和发育所必需的。

Carpenter等人（2003年）研究了EDNRB缺乏大鼠的肺水肿形成。在正常氧环境下，EDNRB-/-大鼠的肺血管渗漏明显多于杂合子或对照组。无论基因型如何，低氧都会增加血管渗漏，低氧EDNRB缺乏大鼠比低氧对照组渗漏更多。EDNRB缺乏大鼠在常氧和缺氧时肺内皮素水平较高。EDNRB缺乏大鼠在常氧和缺氧条件下，肺低氧诱导因子-1α（HIF1A；603348）和血管内皮生长因子（VEGF；192240）的水平较高，而EDNRA拮抗剂可降低这两个水平。EDNRA阻断和VEGF拮抗均能减少缺氧EDNRB缺乏大鼠的血管渗漏。Carpenter等人（2003年）得出结论，EDNRB缺乏大鼠在常氧状态下表现出过度的肺血管蛋白泄漏，缺氧加剧了这种泄漏，这种影响部分归因于内皮素介导的肺VEGF含量增加。

肠神经系统（ENS）前体向结肠的迁移需要在规定的时间表达EDNRB基因。在对小鼠的研究中，Zhu等人（2004年）发现了Ednrb的一种保守时空ENS增强子。当ENS前体接近结肠时，该1-kb增强子被激活，内源性Ednrb基因座增强子的部分缺失导致色素沉着小鼠死于巨结肠。在Ednrb ENS增强子中，他们确定了Sox10（602229）的结合位点，这是一种与先天性巨结肠相关的SRY转录因子，对这些位点的突变分析表明，Sox10可能在调节ENS中的Ednrb中发挥多重作用。

Cantrell等人（2004年）在一个扩展的B6C3FeLe家系中测试了内皮素信号通路中的基因与无神经节细胞增多症严重程度之间的关联。Sox10（Dom）小鼠。单焦点关联分析确定了EdnrB和Sox10之间的相互作用。对F2杂交后代的进一步分析证实了EdnrB等位基因对Sox10（Dom/+）表型的高度显著影响。EdnrB中C57BL/6J等位基因的存在与Sox10（Dom）突变体的外显率增加和更严重的无神经节细胞增多症相关。EdnrB和Sox10突变体之间的杂交证实了这种基因相互作用，双突变体后代表现出明显更严重的无神经节细胞增多症。EdnrB突变体的背景菌株进一步影响了Sox10/EdnrB-双突变体后代的表型，这意味着附加修饰剂对该表型的作用。

在条件心肌限制性ET1过度表达的成年转基因小鼠中，Yang等人（2004）观察到核因子kappa-B（见164011）易位、细胞因子表达、炎症和肥大，导致扩张型心肌病、充血性心力衰竭，并在转基因诱导后5周内死亡。联合使用EDNRA/EDNRB拮抗剂可显著延长生存期，但EDNRA选择性拮抗剂则不能，这与EDNRB在该模型中的重要作用一致。

ALLELIC变体 9个精选示例）：

.0001疱疹病毒病，对，2的敏感性

WAARDENBURG综合征，4A型，包括
EDNRB、TRP276CYS
SNP:rs104894387，gnomAD:rs104894387，临床变量：RCV00018112、RCV000118113、RCV003236768

Puffenberger等人（1994年）在一个与许多先天性巨结肠病例（600155）有广泛血缘关系的门诺派家族中，发现EDNRB基因第4外显子发生G-to-T错义突变，导致G蛋白偶联受体第五跨膜螺旋中的半胱氨酸残基（W276C）取代高度保守的色氨酸-276残基。突变的W276C受体在转染细胞中显示出配体诱导的Ca（2+）瞬态水平的部分损伤。74%的W276C纯合子和21%的W266C杂合子中观察到HSCR。除HSCR外，在突变个体中还观察到暗示Waardenburg-Shah综合征（WS4A；277580）的非肠道表现：双色虹膜占6.3%，色素减退占2.5%，感音神经性听力损失占5.1%，白额叶占7.6%。

.0002 WAARDENBURG综合征，4A型

ALA183GLY EDNRB公司
SNP:rs104894388，临床变量：RCV00018114

在突尼斯近亲父母所生的2名女孩中，Attie等人（1995年）描述了Waardenburg综合征和先天性巨结肠的特征（277580）。他们通过连锁分析排除了RET和PAX3（606597）作为候选基因，但在EDNRB基因的外显子2中发现了纯合子错义突变。利用EDNRB基因侧翼的微卫星DNA标记，他们发现两个受影响的同胞在这些基因座上是基因相同和纯合的，而两个未受影响的兄弟与受影响的姐妹共享的等位基因不超过1个。受影响的姐妹在第2外显子显示异常的SSCP模式，直接DNA测序显示密码子183的第二个核苷酸发生C-G颠倒，预计会导致EDNRB第三个跨膜结构域中的甘氨酸（A183G）取代丙氨酸。被研究的父母和1名健康兄弟是A183G突变的杂合子。受影响的妹妹都没有反乌托邦香肠。然而，两人都患有耳聋、白前额、虹膜异色症以及先天性巨结肠。

.0003疱疹病毒病，对，2的敏感性

EDNRB，TRP275TER公司
SNP:rs104894389，gnomAD:rs104894389，临床变量：RCV00018115

在一例先天性巨结肠（600155）的孤立病例中，Kusafuka等人（1996年）在EDNRB基因的核苷酸824处发现了一个G-to-a转换。患者是杂合子，显然这代表了一种新的突变。共济失调仅限于直肠乙状结肠，没有相关异常。该突变将TGG（trp）密码子转换为275残基处的终止密码子。

.0004疱疹病毒病，对，2的敏感性

EDNRB，1-BP INS，878T
单号：rs769735757，gnomAD:rs769735757，临床变量：RCV00018116

在一例先天性巨结肠（600155）的孤立病例中，Kusafuka等人（1996年）发现EDNRB基因中核苷酸878后插入了一个T。该患者为杂合子，可能代表一种新的突变，尽管没有进行任何家族研究。该突变引起了移码，在核苷酸894处翻译提前终止。无神经节细胞增生症局限于降结肠，没有相关异常。

.0005疱疹病毒病，对，2的敏感性

EDNRB，GLY57SER公司
SNP:rs1801710，gnomAD:rs1801710，临床变量：RCV00018117、RCV000216329、RCV00224294

Svensson等人（1998年）描述了一个先天性巨结肠（600155）家族，其RET基因（arg982至cys；164761.0036）和EDNRB基因gly57至ser（G57S）均发生错义突变。在这个家族中，5名成员中有3名同时有两种突变，但只有1名男孩有先天性巨结肠症表型。Hofstra等人（1997年）在40例HSCR患者中的3例，以及180例控制染色体中的4例中发现了G57S突变。根据Svensson等人（1998年）研究的对照，这一数字为410条控制染色体中的4条。在Svensson等人（1998年）的家族中，母亲和女儿携带这两种突变；G57S突变以纯合状态存在于从父母双方遗传突变的女儿中。家庭成员是异性或纯合形式的G57S的健康携带者这一事实表明了性别依赖性基因剂量效应，与Puffenberger等人（1994）在一个具有trp276至cys突变的门诺家族中观察到的效果相当（131244.0001），其中既有杂合子也有纯合子健康携带者的创始人突变。然而，男性的外显率较高。

.0006疱疹病毒病，对，2的敏感性

EDNRB，血清305asn
SNP:rs5352，gnomAD:rs5352，临床变量：RCV00018118、RCV00022856、RCV00626404、RCV00559497、RCV00954472、RCV001258252

在一名先天性巨结肠患者（600155）中，Auricchio等人（1999年）发现RET基因（164761.0037）的沉默突变I647I和健康父亲传播的EDNRB错义突变S305N具有双重杂合性。在两个不同的患者中，他们在体内和体外都证明了沉默的RET突变可以干扰正确的转录，可能导致RET蛋白水平降低。同一患者同时存在2个功能显著的EDNRB和RET突变，表明这2个不同的跨膜受体在多基因HSCR疾病中存在直接的遗传相互作用。

Lek等人（2016年）质疑该变异作为易感性等位基因的有效性，因为它在ExAC数据库中具有较高的全球等位基因频率（0.0089）。

.0007 WAARDENBURG综合征，4A型

EDNRB，ARG253TER公司
SNP:rs104894390，gnomAD:rs104894390，临床变量：RCV00018119、RCV001851902

在一个Waardenburg-Shah综合征家族（277580）中，Syrris等人（1999）在EDNRB基因的外显子3中发现了一个杂合的C-to-T转换，导致arg253到ter（R253X）的取代，导致过早终止。在50多个无关对照组中未观察到突变。数据证实了EDNRB在Waardenburg-Shah病病因中的作用，并证明在这种疾病中，表型和基因型之间缺乏相关性，甚至在同一家族中疾病的可变表达也不存在。Syrris等人（1999年）研究的该家族起源于非洲-加勒比地区，有感音神经性耳聋、虹膜异色症和先天性巨结肠病史。该家族中无突眼、毛发或皮肤色素减退和反乌托邦香烛。

.0008 ABCD综合征（1个家族）

EDNRB，ARG201TER公司
单号：rs104894391，gnomAD:rs104894391，临床变量：RCV00018120、RCV000659496、RCV001092078

在Gross等人（1995年）之前描述的一个库尔德血亲家庭中第五名患有ABCD综合征的儿童（600501）中，Verheij等人（2002年）在EDNRB基因中发现了纯合的C-T转换，导致第3外显子（R201X）中精氨酸残基的终止密码子被替换。受影响的女婴表现为双侧耳聋、白化病、右侧颞枕区黑锁和视网膜色素脱失斑点。她还患有严重的肠道神经缺损，5周大时死于该病。Verheij等人（2002年）认为，ABCD综合征不是一个单独的实体，而是Shah-Waardenburg综合征的表现（277580）。

.0009先天性巨结肠，易感，2

LYS15TER EDNRB公司
单号：rs267606780，临床变量：RCV00018121

Sanchez-Mejias等人（2010年）在一名患有散发性巨结肠疾病的西班牙男性患者（600155）中，在EDNRB基因的第43核苷酸处发现了a-T颠倒，导致第15密码子（K15X）中出现赖氨酸-末端替代。除了孩子的父亲外，其他任何家庭成员都没有发现这种突变。父亲没有先天性巨结肠。

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维克托·麦库西克-更新日期：4/9/1999
维克托·麦库西克-更新日期：1999年3月11日
维克托·麦库西克-更新日期：1998年10月29日
维克托·麦库西克-更新日期：1998年10月6日
维克托·麦库西克-更新日期：9/4/1998
维克托·麦库西克-更新日期：7/30/1998
维克托·麦库西克-更新日期：6/15/1998
维克托·麦库西克-更新日期：2/24/1998
John A.Phillips，III-更新时间：1997年10月6日
Jennifer P.Macke-更新时间：1997年5月20日

创建日期：
维克托·麦库西克：1991年7月12日

编辑历史记录：
卡罗尔：2022年9月24日
颂歌：2022年4月19日
卡罗尔：2016年1月12日
卡罗尔：2016年11月30日
阿洛佩兹：2016年9月27日
卡罗尔：2013年9月18日
特里：2013年3月28日
卡罗尔：2011年6月1日
wwang:2011年5月12日
卡罗尔：2010年7月29日
阿洛佩兹：2010年6月2日
特里：2010年5月27日
ckniffin:2010年3月15日
卡罗尔：2010年3月11日
ckniffin:2010年8月3日
mgross:2008年3月5日
阿洛佩兹：2007年12月5日
阿洛佩兹：2007年4月13日
特里：2007年4月5日
卡罗尔：2006年7月12日
特里：2006年7月12日
wwang:2005年11月11日
阿洛佩兹：2004年7月9日
特里：2004年7月7日
tkritzer:2004年3月30日
ckniffin:2004年3月16日
tkritzer:2004年3月12日
阿洛佩兹：2003年8月29日
阿洛佩兹：2003年8月26日
特里：2003年8月26日
阿洛佩兹：2003年7月2日
特里：2003年7月1日
阿洛佩兹：2002年9月25日
阿洛佩兹：2002年9月25日
脱发：2002年9月25日
tkritzer:2002年9月23日
阿洛佩兹：2002年5月28日
毛圈布：2002年5月23日
卡罗尔：2002年4月25日
特里：2002年4月25日
卡罗尔：2002年1月29日
毛圈布：2002年1月25日
卡罗尔：2002年8月1日
cwells:10/9/2001
cwells:9/28/2001
mgross:2000年1月12日
麦卡波托斯：2000年6月9日
麦卡波托斯：2000年6月8日
阿洛佩兹：2000年2月2日
特里：2000年2月1日
卡罗尔：1999年11月29日
特里：1999年11月23日
卡罗尔：4/12/1999
特里：1999年4月9日
颂歌：1999年3月29日
特里：1999年3月11日
psherman：1999年2月15日
卡罗尔：1999年1月4日
卡罗尔：1998年11月2日
特里：1998年10月29日
卡罗尔：1998年12月10日
特里：1998年6月10日
阿洛佩兹：1998年9月9日
卡罗尔：1998年9月4日
卡罗尔：1998年8月3日
毛圈布：1998年7月30日
颂歌：1998年7月8日
dkim:1998年7月2日
阿洛佩兹：1998年6月17日
特里：1998年6月15日
阿洛佩兹：1998年2月25日
特里：1998年2月24日
珍妮：1997年12月1日
珍妮：1997年11月17日
阿洛佩兹：1997年8月12日
阿洛佩兹：1997年7月25日
脱发：1997年7月25日
标记：4/17/1996
特里：1996年4月10日
标记：2/9/1996
毛圈布：1996年2月8日
标记：1/18/1996
特里：1996年1月16日
标记：1996年1月16日
标记：1996年10月1日
特里：1995年1月26日
卡罗尔：1993年3月20日
超级模特：1992年3月16日
卡罗尔：1992年2月20日
卡罗尔：1991年9月12日



注：OMIM主要供医生和其他与遗传疾病有关的专业人员、遗传学研究人员使用，以及科学和医学方面的高级学生。当OMIM数据库向公众开放时，用户寻求个人信息医生或遗传病患者应咨询合格医生进行诊断并回答个人问题。
OMIM公司®和人类的在线孟德尔遗传®是约翰霍普金斯大学的注册商标。
版权®1966-2024年约翰霍普金斯大学。

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打印日期：2024年6月21日