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此条目使用数字符号（#），因为有证据表明1A型（DA1A）和2B4型（DA2B4）远端关节增生症是由9p13染色体上TPM2基因（190990）的杂合突变引起的。
TPM2基因的杂合突变也可导致尼马林肌病-4（NEM4；609285），表现出类似的特征，可能与DA1A相同。
描述
一般来说，远端关节病是一组以主要累及四肢远端的挛缩为特征的疾病。手有一个特殊的位置，手指中间重叠，握紧拳头，手指尺侧偏斜，脚部有畸形。其他关节的收缩是可变的；没有相关的内脏异常，智力正常。Bamshad等人（1996年）修订了Hall等人（1982年）对常见孟德尔关节发育综合征的分类。远端关节发育不全的各种表型根据其共同特征的比例进行分级分类，并被指定为DA1至DA10（由Bamshad等人总结，2009年）。
典型的远端关节发育不良为1型（DA1），主要表现为钟乳症和马蹄内翻足。发育不良和/或指间没有一些折痕是常见的。肩部和臀部受影响的频率较低。虽然受影响关节的模式是一致的，但关节受影响的程度是高度可变的，马蹄内翻足畸形从轻到重不等，手部受累从第五指远端指间折痕的孤立发育不全到严重握紧拳头和腕部尺侧偏斜不等（由Bamshad等人总结，1996年）。传统上，DA被定义为没有明显的神经或肌肉疾病（Lin等人，1977年和Hall等人，1982年），尽管最近的证据表明DA1A是由肌肉功能障碍引起的（Robinson等人，2007年；Mokbel等人，2013年；Davidson等人，2013）（Bamshad等人，2009年总结）。
2B型远端关节增生症（Sheldon-Hall综合征；见601680）的先天性挛缩与DA1中观察到的相似，但受累个体的鼻唇沟褶皱更为突出，眼睑裂向下倾斜，嘴巴较小。DA2B被认为是最常见的远端关节发育障碍（由Bamshad等人总结，2009年）。
Beck等人（2013年）对诊断为DA1或DA2B的患者进行的一项审查发现，相同的突变导致一些家庭出现DA1，其他家庭出现DA2B。各基因座DA的临床特征之间或各基因座与DA1或DA2B之间均无显著差异。作者认为DA1和DA2B可能代表同一疾病的表型极端。
远端关节姿势的遗传异质性
其他形式的远端关节发育不良包括DA1B（614335），由染色体12q23上的MYBPC1基因（160794）突变引起；DA1C（619110），由染色体16p11上MYLPF基因（617378）突变引起；DA2A（Freeman-Sheldon综合征，193700），由染色体17p13上MYH3基因（160720）突变引起；DA2B1（601680），由11p15上TNNI2基因（191043）突变引起；DA2B2（618435），由染色体11p15上的TNNT3基因（600692）突变引起；DA2B3（618436），由染色体17p13上MYH3基因（160720）突变引起；DA3（Gordon综合征，114300）和DA5（108145），由染色体18p11上的PIEZO2基因（613629）突变引起；DA4（609128），尚未映射；DA5D（615065），由染色体2q36上ECEL1基因（605896）突变引起；DA6（108200）；DA7（158300），由染色体17p13.1上的MYH8基因（160741）突变引起；DA9（121050），由染色体5q23上FBN2基因（612570）突变引起；DA10（187370），映射到染色体2q；DA11（620019），由染色体7q31上的MET基因（164860）突变引起；和DA12（620545），由染色体11q25上的ADAMTS15基因（607509）突变引起。
远端关节炎-8（DA8）被重新分类为挛缩、翼状胬肉和可变骨骼融合综合征-1A（CPSKF1A；178110）。
关于DA2A可能的常染色体隐性形式的讨论，请参见277720。Illum综合征的描述见208155，包括“口哨脸”、中枢神经系统功能障碍以及中枢神经系统和肌肉中的钙沉积。
还有其他形式的多发性先天性关节发育不良（AMC），包括一种致命的先天性形式（见LCCS1，253310）。
临床特征
远端关节增生症，1A1型
Bamshad等人（1994年）报道了犹他州一个多代大家族（F家族）患有远端关节发育不良。所有受影响的患者都有一个或多个诊断特征。在上肢，这些特征包括尺骨偏斜、弯曲活动、屈曲皱褶缺失和手指压倒。下肢的这些特征包括跖骨内翻、马蹄内翻、垂直距骨和跟骨外翻畸形。有家族内变异性，一些患者也有髋关节脱位。Bamshad等人（1996年）对F家族进行了随访。有15名受影响的家族成员表现出明显的表型表达变异。最一致的特征是出生时手指重叠、手指异常屈曲折痕和足部畸形，包括马蹄内翻足和垂直距骨。临床严重程度不同，1名家庭成员的肩部和小腿运动范围有限，没有足部畸形，另一名家庭成员出现手指重叠、弯曲、异常屈曲折痕、尺骨偏移、双侧马蹄内翻足和双侧髋关节脱位。五名患者的口腔较小，开口受限。所有受影响的家庭成员智力正常。没有提到肌肉无力和/或萎缩。Bamshad等人（1996年）认为，该家族的发现扩大了DA1的表型范围。
远端关节增生症，2B4型
Tajsharghi等人（2007年）报告了一对母女，年龄分别为65岁和28岁，患有最符合2B型的远端关节发育不良。两人出生时均出现远端关节挛缩。在检查时，两人都抱怨近端和远端肌肉无力，最突出的是手和脚。两名患者的其他显著特征包括听力障碍、上腭高弓、脖子短、身材矮小、近端关节挛缩、手掌光滑和脊柱侧弯。两人都没有心脏受累。肌肉活检显示1型纤维占优势，但无其他主要异常。
Ko等人（2013年）报告了一对韩国母女患有2B4型远端关节发育不良。先证者是一名婴儿，出生时表现为驼背，手指重叠，拇指内收。她患有跟外翻畸形，右脚有先天性垂直距骨，左脚有马蹄内翻畸形。她还表现出轻微的面部畸形，包括三角脸、眼睑裂向下倾斜和嘴巴小。她有进食困难，几个月大时死亡，可能是死于吸入性肺炎。先证者25岁的母亲患有多发性远端肢体先天性挛缩症，所有手指均发生尺侧偏斜，双侧距跟骨联合，左马蹄内翻足。她还有轻微的双膝挛缩。面部特征包括一张三角形的脸，眼睑裂向下倾斜，耳朵位置低，耳垂相连，嘴巴小，上腭高拱，下巴后缩，鼻唇沟突出，鼻梁和鼻根宽而长，人中长。她脖子短，肩膀斜。她还患有轻度双侧感音神经性听力障碍。肌电图显示全身肌病，慢开关肌纤维相对较少。
Mroczek等人（2017年）报告了一名患有先天性远端关节发育不良、面部畸形和肌病的女婴。她出生时需要机械通气，既没有吮吸也没有吞咽反射。畸形特征包括肥大、眼球突出、骶髂区多毛、手腕、膝盖、手指和脚趾挛缩以及双侧马蹄内翻足。她持续性张力减退。7个月大时的肌肉活检显示肌纤维类型不均衡，1型纤维选择性变小。13个月大时，她手脚小关节（手指和脚趾重叠）、膝盖和髋关节出现挛缩，手腕和肘关节屈曲减少。她有一张拉长的脸，双颞部窄额头，低额发际线，短鼻子，鼻梁凹陷，鼻唇沟发育不良，嘴巴张开。她还患有双侧感音神经性聋。她2岁零8个月时突然去世。
Li等人（2018年）报告称，一个4代中国家族（家族1）的5名受影响成员分离出不同严重程度的2B型远端关节发育不良。先证者是一名59岁男性，患有双侧对称的远端肢体先天性挛缩，包括严重的尺骨偏斜、弯曲、拇指内收和手指重叠。他还身材矮小，面部有轻微异常，包括三角脸、眼睑裂向下倾斜和嘴巴小。他的两个女儿患有手指挛缩、驼背和马蹄内翻足。一个女儿怀孕了，她的胎儿超声波显示手腕伸直、握紧拳头和双侧马蹄铁。
诊断
产前诊断
Baty等人（1988年）报告了一个有2名其他受累成员（母亲和姐姐）的家庭在妊娠18周时通过超声波对远端I型关节增生症进行产前诊断。这名女婴的畸形在出生时得到证实。诊断的依据是，在整个超声波观察期间，手腕保持伸展，手指“握拳”。回顾了其他形式的多关节挛缩的产前诊断。
继承
Bamshad等人（1994年）报告的DA1在该家族中的传播模式与常染色体显性遗传一致。
映射
Bamshad等人（1994年）在全基因组搜索中使用短串联重复序列（STR）多态性，将DA1基因映射到一个患有远端关节发育不良的大家族的9号染色体的着丝粒周围区域。连锁分析得出，当θ=0.0时，标记GS-4的lod得分为5.90。对另一个家系的分析表明，与同一基因座没有关联，表明可能存在基因座异质性。
通过对一个分离DA2B的中国家系进行2点连锁分析，Li等人（2018）发现该疾病与TPM2基因附近的第9p13号染色体存在连锁。
分子遗传学
远端关节增生症，1A型
在一个DA1A多代大家族（K5家族）的受影响成员中，Sung等人（2003）在TPM2基因中发现了一个杂合错义突变（R91G；190990.0001），该家族最初由Bamshad等人报道为F家族。研究结果表明，这种形式的远端关节塌陷起源于肌病，特别是在快速抽搐肌纤维的收缩器中。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在另外13名患有类似疾病的先证者中未发现TPM2突变。
远端关节增生症，2B4型
Tajsharghi等人（2007年）在一对患有与2B型最为一致的远端关节发育不全的母女身上发现了TPM2基因的杂合突变（R133W；190990.0004）。
在一名患有2B4型远端关节发育不良症的韩国母女中，Ko等人（2013年）在TPM2基因中发现了与Tajsharghi等人（2007年）在一名患病母女中发现的相同的R133W突变。
Mroczek等人（2017年）在一名非亲缘父母所生的患有先天性远端关节发育不良、面部畸形和肌病的女婴中发现了TPM2基因中的一个新发杂合剪接位点突变。通过外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变，在父母或100名健康对照中不存在。
在分离DA2B4的中国家系（家族1）的受影响成员中，Li等人（2018）确定了TPM2基因中错义突变（Q103R；190990.0010）的杂合性。通过连锁分析和Sanger测序鉴定突变。
挂起确认的关联
关于一种远端关节增生症与USP14基因变异之间的可能联系的讨论，见607274.0001。
发病机制
在体外研究中，Robinson等人（2007年）证明，TPM2 R91G突变（190990.0001）在肌动蛋白激活的肌球蛋白ATP酶分析中随着ATP酶活性的增加而导致功能增强，反映出钙敏感性增加，与收缩性增加一致。Robinson等人（2007年）得出结论，突变将导致发育中肌肉的张力增加，从而通过主动过程而非被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现表明，肌肉功能紊乱是DA1A的致病机制。
术语
Hall等人（1983年）在350例各种先天性挛缩患者中的135例中发现了一种特殊的先天性挛缩症（关节挛缩症）综合征。这通常是一种偶发性疾病，通常指多发性先天性关节发育不良。Hall等人（1983年）之所以选择肌萎缩，是因为他们发现四肢肌肉缺失，而四肢肌肉被纤维组织和脂肪组织所取代。出生时，特有的姿势包括肩部内旋、肘部伸展和手腕弯曲。通常会出现严重的马蹄内翻足畸形。面部通常是圆形的，有额中线毛细血管瘤，下颚稍小。智力是正常的。约63%受累于4条肢体（通常对称），24%主要累及下肢，13%主要累及上肢。所有病例均为散发。同卵双胞胎总是受到不一致的影响。Hall等人（1983年）在135名患者中发现11名患者是一对同卵双胞胎的不一致受累成员。占总数的8%，这一发病率似乎是一个显著的、可能具有生物学意义的过度现象。
Hall（2020年）指出，术语Amyoplasia（大写）表示Hall等人（1983年）详细描述的特定临床可识别状态，不应与表示肌肉组织缺乏的淀粉样变性（未大写）混淆。
历史
关节发育不良是一种高度异质性的疾病（Hall等人，1977年）。Hall等人（1977年）称之为淀粉样变的外周型AMC的经典形式始终是零星的。
Lacassie等人（1977年）和Sack（1978年）报告了一名男性，其出生时上肢和颈部所有关节的屈曲受限，手指无屈曲褶皱。马蹄内翻足通过双侧三关节疾病和随后的跟腱延长进行矫正。成年时，他身材矮小，脊柱侧凸，髂骨后部有4个对称酒窝。凝视，尤其是向上凝视，通常是有限的，膝盖以下的肌肉萎缩。智力是正常的。他2岁的女儿也有同样的发现。肌肉活检正常。
Daentl等人（1974）描述了一位父亲和他的两个女儿，他们患有先天性手指挛缩和畸形、腹股沟疝、马蹄内翻足、髋关节脱位、下颌骨小、肩膀、肘部、手腕、膝盖和脚踝的活动受限、脖子短和血清肌酸激酶升高。作者综述了关节塌陷和关节塌陷样疾病的家族形式。McCormack等人（1980年）报告了受影响的父亲、儿子和女儿。见指距畸形（126050）。