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IUCrJ大学

第5卷| 第2部分| 2018年3月| 第118-119页

国际标准编号：2052-2525

https://doi.org/10.107/S2052252518002555

生物学|医学

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晶体学与治疗药物的发展

爱德华·贝克^一*

^一新西兰奥克兰，奥克兰大学生物科学学院，私人邮袋92-019
^*通信电子邮件：ted.baker@auckland.ac.nz

关键词： 结晶学;治疗药物;结构导向药物开发;社论.

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2017年8月在印度海得拉巴举行的国际结晶学联合会第24届大会的亮点之一是汤姆·布伦德尔爵士（Sir Tom Blundell）教授发表的埃瓦尔德奖演讲。他在信中强调了晶体学的社会重要性，以及它在药物开发中的长期使用历史，从20世纪20年代胰岛素的结晶到当今制药行业和学术界广泛使用结构导向药物开发（Blundell，2017).

在这段时间的大部分时间里，重点都放在适当生物靶点的单晶研究上，无论是在发现的早期阶段，基于片段的研究都可以用于确定初始候选药物（埃尔兰森等。, 2016)或者在药物可以通过蛋白质-药物复合物的反复结构分析进行优化的后期阶段。布伦德尔（2017）雄辩地描述了这些方法). 这些方法中最引人注目的例子可能是，面对似乎无法治愈的艾滋病疫情引发的全球恐慌，成功开发了大量针对关键艾滋病毒蛋白的抗艾滋病毒药物：艾滋病毒蛋白酶、逆转录酶和整合酶。晶体学在制药行业和学术界都是这一成就的核心，如果一个科学学科能够获得诺贝尔奖，那么这将是晶体学的一个奖项。随后的成功包括针对病毒神经氨酸酶的抗流感药物的开发，还有更多的药物正在开发中。

然而，单晶研究在药物发现中的应用存在局限性（劳森等。, 2017). 生物靶点通常是单个蛋白质（尤其是膜蛋白质）或较大的蛋白质组合或蛋白质/核酸复合物，如核糖体。许多可能无法使用结晶学，要么是因为它们无法以足够的数量表达，要么是由于它们不容易结晶（卡彭特等。, 2008). 低温电子显微镜令人兴奋的最新进展，为电子地图的分辨率和清晰度带来了革命性的改进（Kühlbrandt，2014）; 苏布拉马尼亚姆等。, 2016)，似乎一定会改变这一切。已有许多关于低温电子显微镜结构的报道，其中结合配体的定义相当明确(例如班纳吉等。, 2016; 高等。, 2016); 它们的位置很清楚，对周围结构的影响也很清楚。如何获得足够高的分辨率来识别氢键和结合水分子——药物优化的重要方面——还不太确定。时间会证明一切。

低温电子显微镜在药物发现中的潜在用途及其与晶体学研究的关系在本期的一篇文章中进行了讨论IUCrJ大学其中Amporndanai等。(2018)报道一种关键膜蛋白复合物细胞色素的X射线和低温电子显微镜联合研究公元前₁与多种铅化合物形成络合物。细胞色素公元前₁是一种有效的抗寄生虫药物恶性疟原虫和弓形虫分别是疟疾和弓形虫病的病原体。然而，无法获得足够数量的天然寄生虫蛋白质用于结晶学和细胞色素公元前₁其他物种的蛋白质必须用作替代物。使用牛细胞色素公元前₁作者表明，从晶体结构和EM图中都可以获得相当相似的分辨率，配体也具有类似的结合，尽管两者都不能给出原子分辨率。

虽然我们还不能完全预见这将如何进行，但结晶学的历史是，随着新的结构方法的出现（例如20世纪80年代的蛋白质核磁共振），很快就建立了一种平衡，在这种平衡中，每种方法都以优化各自优势的方式进行调整。可以肯定的是，冷冻电子显微镜将使许多更重要的靶点适合于结构诱导药物的发现，特别是对于膜蛋白和大型组装体（Rawson等。, 2017). 然而，传统晶体学在可获得的分辨率以及适用于碎片筛选和其他高通量方法方面具有很大优势。最终，样品的质量和可用性将决定，但在我看来，这两种方法将以高度互补的方式共同前进。例如，当需要更高的分辨率时，冷冻电镜结构可以成为设计晶体学最佳结构的有力指南。

正如Dimitri Argyriou所指出的，最广义的结晶学正在不断发展（Argyrieu，2017）). 低温电子显微镜不仅提供了令人兴奋的新可能性，而且X射线自由电子激光器（XFEL）以及XFEL和先进同步辐射源的串行晶体学的发展，现在使我们能够“相对轻松地处理复杂的生物结构，或将晶体学应用到难以想象的小时间框架和纳米晶体”。这本杂志已经报道了许多这些进展，并表明这些进展也将影响药物的发现。例如，首先在XFEL源上开发的串行晶体学目前正在同步加速器设施中应用，在那里，混合扩散方法的使用显示出快速、高通量药物筛选的前景（Beyerlein等。, 2017).

最后，我回到晶体学在医学中的第一个应用，即结晶作为胰岛素制备的质量控制步骤。最近的一篇文章指出了在制备新生物药物时使用结晶进行质量控制的潜力（Brader等。, 2017). 这些主要是单克隆抗体比如乳腺癌药物赫赛汀，可以非常有效。然而，它们非常昂贵，因为每一批新产品都必须用一组生物物理工具进行严格测试。有充分的理由相信结晶和结晶学可以大大降低这些成本，为结晶学提供了另一个新的应用。