1.简介

多态性自19世纪初Mitscherlich发现同一磷酸盐的不同晶型以来，这一概念在结晶领域已广为人知（Bernstein，2002). 然而，直到20世纪60年代中期，麦克罗内（1965)综述了这一概念在药物领域的相关性，它最终将成为固态有机化学中研究最多的主题之一。麦克罗内（1965）)著名的假设是，多晶型的发现与研究一种化合物所投入的精力和时间有关。过去15年，我们在实验室研究结晶和多态性（洛佩斯·梅亚斯等。, 2011; Pfund&Matzger，2014年)事实上，许多分子的多态性在这一时期已经被分离出来（López-Mejías等。, 2012; Lutker&Matzger，2010年; Pfund基金等。, 2015; 罗伊等。, 2016; 卢克等。, 2011)，使人们对固态分子填料以及填料的变化如何影响物理性能的理解取得了进展。在这一努力中，我们也不孤单；在期刊中搜索“多态”一词晶体生长与设计(https://pubs.acs.org/journal/cgdef（由美国化学学会出版）显示，在过去15年中，平均18%的研究文章和通讯中包含该术语。（值得注意的是，在晶体生长与设计导致极少涉及基因的错误点击多态性或该术语的其他含义；参见第S1节支持信息了解更多详细信息。）然而，资金有限，对研究人员的时间要求很高，因此仔细研究每一种新的有机分子多态性不是一个现实的目标。有了这一明显的限制，理解这一研究课题的局限性以及如何利用以前的发现来最有效地指导未来的研究是很重要的（克鲁兹·卡贝萨等。, 2015). 在这里，我们检查了剑桥结构数据库（CSD）中保存的有机多晶型，以确定流行率随时间和晶体类型的变化趋势，从而概述了该领域的研究活动和进展。

CSD（新郎等。, 2016)是科学界最广泛、最容易获得的晶体结构列表，它是本文分析的基础。使用这种方法会低估以下现象的发生多态性因为许多晶体材料没有晶体特征，也没有存入这个数据库。例如，Stahly（2007年)研究表明，固体形态筛选可以发现许多多态性形式，尽管有一部分药物相关化合物的结构尚未公开。为了选择更具包容性的晶体子集，本文对CSD中的可用条目进行了分析，以根据多态性在有机化合物中。

当结构沉积在CSD中时，会记录有关该化合物的信息，例如单元-细胞参数、分子组成和用于解决该结构的实验条件。这还可以包括其他相关的数据标记，例如提及多态性特定化学实体。然而，由于“多态性”一词的定义并不总是统一的，因此条目有时被标记为本质上不等价的多态性（Bernstein，2002; Bhatt&Desiraju，2007年; 罗德里格斯海绵等。, 2004; 格兰特，1999年). 此外，代表在相同条件下可以共存的两种形式的结构与仅在特定和单独条件下存在的化合物固相之间缺乏区别。实际上，这种关系很重要，因为一种形式的稳定性与其性质直接相关，例如药物的生物利用度或含能材料的性能（Karpinski，2006）; 博尔卡和哈莱布里安，1990年; Bolton&Matzger，2011年; Kersten&Matzger，2016年; 鲍尔等。, 2001). 因此，本文尝试区分CSD中的这些类型的多晶型。

在过去对可持续发展委员会下属机构进行调查的基础上（Cruz Cabeza等。, 2015; 伯恩斯坦，2002; van de Streek&Motherwell，2005年; Sarma&Desiraju，1999年)，我们在这里力求在这一分析中更全面、更具包容性，以便能够识别一些趋势；这些趋势可能被认为是水晶之谜的一部分多态性。Sarma和Desiraju（1999年)对多态性患病率，根据碳含量和分子柔韧性分析CSD中的有机和有机金属单组分多晶型。总的来说，他们得出结论多态性“本质上是一种随机现象”，所有大小的分子在多态性约3%（Sarma&Desiraju，1999年). 克鲁兹·卡贝萨等。(2015)分析了2011年版CSD的一个子集，以及罗氏公司和礼来公司进行的固体形态筛选的内部统计数据，以发现多态性再次发现分子柔韧性和大小与多态性，但在理解这种现象时，每种化合物都构成了一个新的挑战。多年来，其他人也从内部来源或制药数据库中汇编数据，如欧洲制药公司或默克指数（Griesser，2006）; 斯塔利，2007年)，但这种分析自然偏向于专门针对多态性，并显示药物多晶型出现在大约50%的调查病例中。为了确定任何要显示的有机晶体类型多态性，本研究使用已知的三维坐标分析了2015版CSD中的所有有机结构。将这些结果提供给对结晶有兴趣的科学家，以实现除药物以外的任何目的，将有助于根据过去的研究成果，了解遇到特定晶体类型多晶型的相对可能性。

2.方法

所有CSD搜索均使用ConQuest公司版本1.18（支持信息). 对“polymorph”进行了文本搜索，只搜索已知三维坐标的有机结构。此前，van de Streek和Motherwell（2005年)确定，在CSD中的所有多态性化合物中，只有少数没有标记“polymorph”标签，并且他们与CSD一起纠正遗漏，这表明关键字搜索应该足以找到多态性化合物。van de Streek和Motherwell的研究考察了2005年CSD中所有32.5万个条目（有机和有机金属），而2015年CSD包含约80万个条目。我们的研究分析了截至2015年的318524个有机条目。本文描述的搜索产生了11 909个条目。虽然这个数字很大，但至少必须知道两种结构形式才能将化合物表征为多态性，因此这个数字会自动减少至少一半。然而，许多化合物在CSD中有多个条目，因此可以使用唯一参考代码或族的数量来确定列表中不同化合物的总数。在CSD中，参考码由六个字母组成，后面可能有两个数字。具有相同六个字母代码的条目应构成相同的化学实体，无论是单一组分、盐、溶剂化物还是共晶。在此，术语共晶体被定义为一种由两个分子组成的晶体，这两个分子在25°C和1个大气中为固体，符合常见用法（Aitipamula等。, 2012). 通过检查多晶型列表中的refcode家族数量，可以得到4573个不同的化学实体，然后对其进行进一步检查。构象的一些例子多态性，分子在几乎相同的单位细胞中，但有微小差异，用这种方法分析可能会模棱两可。在这种情况下，查阅了相关文献以比较多种形式。

van de Streek&Motherwell（2005）之前未探讨的一个方面)是否评估已经标记为多晶型的化合物是否正确地属于该列表。因此，多态性通过分析单位-细胞参数和模拟粉末X射线衍射（PXRD）模式，对每种化合物进行了确认[如van de Streek&Motherwell（2005）所示)确认同一化学实体存在多种具有结构特征的形式。其中一些已经在2016年版本中进行了更正，并且还联系了CSD，提请他们注意那些尚未解决的差异。在评估PXRD模式时，这里没有尝试校正温度差异，而是查阅了相关文献，以提及多态性或相变。对于PXRD基本相似的调制结构，在本分析中不会标记为多晶型。图1显示了这些结果的分解。

图1 (一)CSD中标记为多态的条目的图形细分。面板(b条)和(c（c）)显示晶体类型的进一步细分（脱水、非水合溶剂化物、盐、水合物和共晶体）(b条)可以共存的多晶型(c（c）)具有已知相变的多晶型。

3.结果和讨论

以上鉴定的4573个独特多态性refcode列表中的大多数（75%）条目被确认为多态性化合物（支持信息). 然而，有很大比例的化合物只具有一种晶体形式的特征（支持信息). 根据van de Streek&Motherwell（2005）的评估)对于CSD中的多态性化合物，我们对仅存在一种晶体形式的病例数量感到惊讶，并进一步分析了这些病例。实际上，略多于55%的参考代码在CSD中只有一个存在。在这些情况下，这些化合物最有可能被标记为多态性，因为它们的相关出版物提到了这一概念，而第二种形式可能只通过晶体学以外的方法来表征（Chanh等。, 1973; Hori，1999年). 剩下的点击结果被发现在CSD中有其他条目，尽管只是删除了三维坐标可用的搜索参数。选择此参数是为了仅选择具有完整结构证明的化合物多态性，因此，这347个条目被排除在整体列表之外（支持信息). 然而，在剩下的少数情况下，如果列出了多个条目，且三维坐标已知，则它们会显示在该列表中，因为只有一个条目被标记为多态。这些多态性条目中的一些在CSD中的结构沉积时没有被标记的原因尚不清楚，但这61种化合物已经被包括在整个列表中，因为它们实际上显示了多态性。三种化合物具有H和D物种的多态性形式，这将列表扩展到4576个独特的化学系统（Merz&Kupka，2015). Other类别中的小条目列表也被排除在总列表之外，详见支持信息.

在分析有机晶体材料时，物理性质的表征，如溶解度或熔化，对多晶型尤其重要（Rodríguez-Spong等。, 2004; 拜恩等。, 1999; 希尔菲克等。, 2006). 性能测量应在可比较的条件下进行，不改变温度或压力，以得出关于多态性差异的具体结论。观察到一小部分（～10%）的有机多晶化合物是由于温度或压力引起的结构变化的结果（图1). 由于在相同条件下评估这些多晶型的物理性质以进行比较的复杂性，我们将这些（在这里称为B类）与其他多晶型（A类）分开，以显示这种类型的多态性（见第S2节支持信息有关B类多晶型测定的详细信息）。然而，这两个类都包含在综合列表中。

多态性化合物的总体列表（支持信息)被进一步分解为晶体类型（单组分脱水物、盐、水合物、非水合溶剂化物和共晶体），如图1所示正如所料，脱水物是多态性化合物中最常见的晶体类型，而盐则遥遥领先。对于B类，盐的种类比A类（14%）大得多，为32%。在盐中，在其他非共价相互作用的基础上加上库仑吸引/排斥是一个区别特征。也许离子相互作用的距离依赖性较弱，加上对分子间距离更敏感的相互作用，导致在晶格常数变化期间盐中温度依赖性相变的普遍性大大增加。

为了进一步了解多态性列表，分析了每种有机晶体的总体出现情况，以比较多态性化合物的数量相对于一般有机化合物的数量（图2和第S6节支持信息). 将多晶化合物的数量与CSD中被认为是单晶的化合物（仅表征一种晶型）进行比较，可以很好地指示多态性在每种晶体类型中。虽然某些晶体类型是显而易见的，例如脱水物（一个化学单位）或盐（包含离子），但大多数多组分系统更为复杂。根据2012年一组晶体工程研究人员的大多数意见，我们在本研究中选择将水合物、溶剂化物、盐和共晶体分离为单独的多组分系统（Aitipamula等。, 2012). 由于CSD中没有用于搜索固体或液体成分的限定词，因此必须单独检查包含两个或更多化学单位的所有条目，以将包含至少两个中性固体成分（在25°C和1个气氛下）的共晶条目与所有溶剂化条目分开。从已知三维坐标的CSD中的所有有机条目开始，数据被分为单组分脱水物和各种形式的多组分系统。可以进一步检查每个搜索，以提供参考代码族的总数（以与上面讨论的多态性相同的方式），以显示每个区域中独特化合物的数量。还进行了类似的搜索，添加了标签“polymorph”。最后，包括对每种晶体类型中多态性化合物数量的先前分析。对于多组分系统，这也进一步细分为每个组的子类型，以显示每个子类型相对于其晶体类型的倾向。根据格罗特的命名法等。(2016)晶体类型的“真”晶体是指仅含有两个盐离子的结构，或仅含有一个水合物与水的化合物的结构。

图2 2015年版CSD（2015年11月，5.37版，有一次更新）中发现的每种有机晶体的分类。条目是通过搜索特定晶体类型确定的。族是根据特定搜索中不同参照码族的数量计算的。在这种情况下，溶剂是指非水合溶剂化物。真正的晶体是指只有最小化学单位才能产生这种晶体类型的化合物（格罗特等。, 2016). 多晶化合物是指多晶族列表中的那些具有两种结构确定形式的化合物（参见支持信息更多详细信息）。

值得注意的一个方面是，在多组分体系中，真正的晶体形式最常见于多态性在所有情况下，除水合物外，水合物以盐为主。离子系统通常表现出很高的吸湿倾向，很可能导致盐水合物的出现率高于真正的水合物。为了确定所有有机物中含有两种以上化学成分的晶体的出现率是否较低（不仅仅是多晶型），我们进一步调查了真实晶体普遍性的现象，但数据不支持这一建议。事实上，已有超过24000种具有三种或三种以上成分的独特晶体结构的结构特征。由于最近文献中对共晶体的关注多态性（莱默尔等。，2013年; 艾提帕穆拉等。, 2010, 2014)，这些数据突出了一个有吸引力的领域，可供未来进一步研究，以确定是否存在低发病率的物理基础多态性在具有两个以上组件的系统中。

总百分比多态性对于每种晶体类型，通过将多晶化合物的数量除以该晶体类型的有机化合物总数来计算（图2中以黄色突出显示的值). 这些数据给出了2015年的静态图，与过去给出的其他值相比，并表明共晶（1.58%）、盐（1.36%）和脱水物（1.22%）的多态性百分比大致相同，而水合物和其他非水合溶剂化物生成的多态性发生率较低（分别为0.63%和0.42%）。随着时间的推移，这些百分比可能会发生变化，并且已经发生了变化。对于水合物，由于水的普遍存在，其低发生率令人惊讶，但对于溶剂化物，低发生率的起源更容易理解。通常不寻求溶剂，并且通常是结晶的偶然结果，因此通常不进行其他多晶型的搜索。上述关于以下百分比的分析多态性对于每种晶体类型，显示截至2015年，共晶体具有更高的多态性而不是结构特征化合物中的单一组分，从而解决了一场持续了一段时间的争论（克鲁兹·卡贝萨等。, 2015; 达吉拉拉等。, 2016). 然而，由于这些百分比之间的微小差异，这些数据应继续监测数年，这项任务现在变得简单明了，因为只有新的结构需要添加到这个广泛而仔细审查的列表中。

如上所述，几年来，一些研究人员推测了为什么他们认为共晶体在多态性比单组件系统（Cruz-Cabeza等。, 2015; 达吉拉拉等。, 2016; 艾提帕穆拉等。, 2014). 根据我们在这里的分析，共晶体现在似乎是最可能显示的晶体类型多态性。为了确定这一概念是如何随着时间的推移而变化的，分析了CSD中条目的演变。第一批进行分析的出版物之一多态性CSD（Sarma&Desiraju，1999）)也解决了这个时间问题。在那篇文章中，计算了1936年至1996年期间每年与有机物相比的多晶型百分比，尽管仅针对单组分系统，并且与本研究中概述的参数略有不同。通过查看1991年至2015年的所有多态性，并将每年多态性条目的数量除以该年的有机条目，扩展了该分析（图3). 虽然这没有像早期数据那样考虑到每年添加的独特化合物的数量，但它确实允许通过将符合概述参数的当年CSD中保存的任何结构测定数据包括在内，更好地分析文献趋势（支持信息). 结果表明，在这些年中，CSD中多态条目的百分比不断下降，很可能是由于每年沉积的新晶体结构数量巨大且不断增加，这提供了很大的背景效应。Sarma和Desiraju（1999年)这表明，到1996年，多态性百分比的下降已经趋于平稳，尽管从我们的扩展数据来看似乎仍在变化。将数据拆分为单组分和多组分晶体时，也可以看到相同的下降趋势。然而，当观察特定类型的多组分晶体时，结果显示出一些差异。对于水合物，多晶型的百分比始终低于所有其他晶体类型，这与上述基于晶体类型的多晶型出现分析相匹配。然而，对于共晶，在过去20年中，多晶型的百分比是一致的，约4%的条目是多晶型的。这反映出关于共晶体的研究活动有所增加多态性，这可能是共晶领域迅速发展的结果。这些数据从所有其他晶体类型中脱颖而出，并进一步说明了为什么按晶体类型细分多态性趋势是更好地理解整个现象趋势起源的必要因素。

图3 根据特定晶体类型的年份，CSD中所有有机化合物的多晶型百分比。蓝色标记指的是到那时为止多晶型条目的总数/有机条目的总数。橙色标记仅指当年的多态条目数/有机条目数。

4.结论

水晶多态性它仍然是固态化学研究的一个非常活跃的领域，近几十年来已经积累了足够的结构数据来识别该领域的总体趋势。条目中增长最快的是共晶多晶区域，而相关现象多态性在溶剂化物/水合物中相对较少出现。这些结果描绘了一幅多态性作为一种普遍现象，尽管它以不均匀的速率影响着不同的化学类别。未来的挑战是利用本研究的结果，找出分离特定晶体类型多晶型可能性和结构特征差异的物理基础。这方面的努力正在进行。