系统生物学

系统的特性是两个重要特征的结果：系统具有层次结构，并且该结构由许多链接连接在一起，以构建非常复杂的网络。 -安东尼·特雷瓦瓦斯

作为一门学术学科，系统生物学,旨在解释、预测和控制属性、功能和行为属于生活系统及其子系统。

从系统生物学的角度来看，生命系统复杂自适应系统、分隔、自组装和自组织的 网络相互关联、相互作用、相互依存的各种组件，都是自然生成的自然选择的以一种动态、协调和等级模式进行物理-化学相互作用，部分由系统作为一个整体进行协调和约束。生活系统展览紧急的属性和行为-紧急的从这个意义上说，系统作为一个整体，与它的组成部分相比，表现出了自身独有的特性和行为，通常是出乎意料和新颖的。    

系统生物学家研究的生物系统从细胞分子子系统的水平（例如。，线粒体生产能量;核糖体蛋白质合成；生化反应调节回路基因表达；细胞间和细胞内信号通路）；到地球生物圈，并包括许多中间系统水平（例如，单细胞生物、多细胞器官、多细胞-多器官生物、生态系统）。

从事以下工作的科学家生物工程,合成生物学,生物物理学,生物信息学相关领域将系统生物学视为其学科的一部分。

系统生物学的范围

还原论与整体论 Gilbert SF、Sarkar S（2000）拥抱复杂性：21世纪的有机主义。 Dev Dyn公司219:1-9年PMID 10974666] 还原主义：“……想象一下一种唯物主义哲学，它声称所有复杂的实体（包括蛋白质、细胞、生物体、生态系统）可以通过其组成部分的属性来完全解释。这种认识论立场被称为还原论，它是大多数物理和化学以及许多生物学的基础…。。在科学的还原论认识论中，化学和生物学最终并不是独立的学科，因为它们最终会将所有的解释“还原”为物理学的术语。还原论的认识论和方法论是严格分析的。” 整体主义：“不过，让我们想象一下，另一种（本体论）唯物主义哲学。在这里，复杂整体内在地大于其部分的总和，因为每个部分的属性取决于它们在整体中运作的部分的上下文。因此，当我们试图解释整个系统的行为时，我们必须谈论整个系统的上下文，不能只谈论部分。这种哲学立场被称为整体主义、整体主义或有机主义。”

系统生物学的发展部分是因为认识到，系统组件的属性知识，与嵌入它们的系统分离，永远无法对系统的有组织行为做出令人满意的解释。系统作为一个整体的行为不仅取决于其组件的属性，还取决于它们如何在时空上动态、协调地相互关联和交互。它还取决于系统的组织行为（部分受较大系统嵌入的影响它)影响组件的属性和交互作用。系统的新颖和不可预测特性（包括功能和行为）浮现从它的动态组织中，理解它们需要一个“整体”与传统“还原论”相协调的方法方法。

“Humpty-Dumpty被粉碎成数十亿块碎片……我们能把Humpty-Tumpty重新组装起来吗？”  (请参阅左侧的文本框。)

系统生物学家试图通过开发模型系统的（描述、表示、仿真）-包括图形、数学、算法和基于计算机的计算仿真模型。模型“描述”系统，或将其“转换”为认知上可知的模型的“语言”或“象征意义”。它们能够通过人类认知来解释系统组件的组织和系统的行为。这些模型希望能够很好地解释有关系统协调动态交互组件的实验数据，并能够预测系统的特性、功能和行为，以响应刺激或特定条件。

系统生物学家在各种建模方法、数学网络分析、计算机模拟高速数字计算机及其进展数学推理他们改变了经典实验，使科学家能够通过在由二进制数字组成的动态现实中实现系统的组件、相互关系和交互来探索系统。科学家可以通过已知的系统特性和已知的物质相互作用原理来创建一个特定的现实来实现一个物理系统。因此，他们可以“模仿”或“模拟”系统响应环境条件的模拟变化的行为，并以易于解释的格式输出模拟。核科学家、空气动力学学家、化学家、经济学家以及生物学家越来越多地依赖计算机模拟来理解系统。建模允许从生物分子设计和构建合成网络。当系统生物学家迭代地整合受系统分析启发的实验中的新数据时，会进行建模改进。

数学建模允许对生物系统进行一种形式化的综合分析，这也有助于开发概念框架，以识别知识或理解中的差距。如果没有模型，人类的大脑几乎无法理解复杂的组织作为一个生命系统的整体。在谈到活细胞中的信号通路时，Weng等。这样说：生物信号中有太多的基本细节，需要独立的人类大脑来组织和理解。模型提供隐喻对于系统的解释，强大的隐喻具有预测和管理生命系统行为的巨大潜力。

系统生物学家经常与其他学科的科学家合作开发模型和概念框架。其中一些非生物学科（例如，数学、物理和化学）已经开发了系统方法来探索各自领域中的系统。

没有任何定义或简洁的描述能够涵盖系统生物学的广度和深度。事实上，历史学家和科学哲学家伊芙琳·福克斯·凯勒（Evelyn Fox Keller）认为，“到目前为止，‘系统生物学’是一个有待定义的概念”。本文详细阐述了上述学科描述。

一般方法

系统生物学家试图部分实现他们的目标：

• 通过识别和量化细胞系统的组成部分，获得所谓的“组学”数据，包括核酸的数量和类型(基因组学)，蛋白质(蛋白质组学)、和代谢物(代谢组学);

• 通过识别、描述并尽可能量化系统组件之间的相互关系（结构）和交互作用（动态、协调、层次）；例如，（a）分子组分：细胞中涉及的基因和蛋白质相互作用代谢途径; （b） 对于生物体成分：导致血压稳态的器官相互作用；（c） 生态系统组成：捕食者和被捕食者行为；

• 通过尝试以“模型”/“模拟”（通常是数学和计算）的形式抽象地组织系统组件，对“模块”、“电路”和“网络”、“网络模体”、“反馈”和“前馈”回路等概念进行编码平衡'、'适应性'、层次结构、'鲁棒性、'复杂性'、'适应'和'涌现'；

• 通过进行额外的实验来定义模型/仿真强调为知识缺口的真实系统的相互关系和交互作用；

• 根据这些模型启发实验的数据，改进模型/模拟；

• 通过设计、构建和测试由生物成分组成的合成生物系统；

• 根据需要开发新的实验技术和新的理论方法，以回答在研究生命系统深不可测的复杂性时不可避免出现的新问题。.

建模可以采用“自下而上”或“自上而下”的方法。系统生物学家使用这两种方法试图将整个谜题拼凑在一起。

在自下而上的方法中，生物学家从分子或元素子系统的特性和相互作用出发，利用这些数据设计模型，试图解释相互作用（例如，反应网络的实际丰富动力学模型中的相互作用）是如何解释的，至少部分地，用于嵌入它们的系统的功能行为（例如，尽管环境发生了变化，但行为仍然稳定）。然后，他们通过在真实系统上的实验来评估模型的预测，并根据结果调整模型并重复该过程，或者他们尝试获得模型根据需要显示的其他实验数据，以获得更好的模型。计算机模型允许探索模型系统在不同环境条件下的行为，有时甚至导致在所建模的系统中发现新的组织层次。

在自顶向下的方法中，生物学家从系统整体（系统数据）的属性、功能和行为开始，使“自顶向下”成为一个数据丰富的企业。他们试图设计组件组成和相互作用的模型，揭示实验得出的组件/相互作用数据以及组件特性和系统行为之间的相关性，然后提出新的假设。系统数据通常包括系统对典型扰动的响应。模型一致性和计算的缺陷可能表明，可能存在使模型工作所需的各种成分和相互作用，导致进行有针对性的实验，以发现系统中运行的新分子或子系统机制。随着模型预测能力的提高，通过模型调整和目标实验的迭代，它激发了关于系统组织的更好和更好的可测试假设，可能导致对组件及其组织动态和功能的完整描述。然而，除了非常小的子系统之外，无论我们已经获得或能够获得多少关于生物系统的数据，它都只能是完整指定系统所需的所有数据的一小部分。

建模技术在21世纪初继续快速发展。对于某些系统，建模使用分布在网络空间中的多个数据集、不止一种数学或计算方法，甚至使用具有不同体系结构的互连计算机阵列。本文末尾列出的许多书籍和文章提供了系统生物学家使用的大量数学、图形、计算和生物统计工具的详细描述和示例，以供进一步阅读。

系统生物学家期望该领域的进展能够解释可用于以下领域的生物系统生态学动物行为学、医学、农业、商业、环境和技术，在很大程度上已经做到了这一点。一些系统生物学家认为这一学科对生物学的进一步发展至关重要。

由于20世纪末和21世纪初分子生物学和数据处理/分析的进步，生物系统的研究大大扩展。其中包括基因组测序、基因工程的发展、生成大量细胞成分结构和相互作用数据的技术的发展，以及生物信息学的发展——所有这些都是由非生物科学家（数学家、统计学家、计算机科学家、物理学家、化学家和工程师等）日益增长的兴趣推动的应用他们学科的原理和方法来解释生命系统不可能的适应性复杂性（见下文关于系统生物学出版物增长的说明）。

论生物“系统”的本质

生物学中的“系统”是任何相互关联、相互作用、协调和层次化的生物成分或元素的集合，是具有可识别行为的有组织的集合。例如，脊椎动物的身体是由多种相互作用的器官以及其他组成部分组成的集合，它们的行为是为了生存和繁殖。这个线粒体属于单元格包括一个将食物能量转化为通用分子以激发生化反应的系统。生物系统中的每个组件都以某种方式与系统中的一个或多个组件相互作用——组件的动态组合。在细胞中，蛋白质是基因的产物，但它们也与基因相互作用，影响其表达，以及与其他蛋白质相互作用。系统可以表现出具有系统整体特征的行为（见下文），但其任何组件都不共享这些行为（所谓的紧急行为）。例如，一棵树结出果实，是因为它的动态交互组件使它能够结果实，但树的任何单个组件都不能。

子系统由嵌入较大（更复杂）系统中的较小（不太复杂）系统组成，并且至少构成较大系统的组件或元件的一部分。系统生物学家是将给定的组件组件视为子系统还是系统取决于她关注的“级别”。例如，如果她将研究重点放在整个脊椎动物有机体的水平上，她会将其器官视为子系统。如果她将研究重点放在心脏层面，她会将心脏的相互作用组件视为一个系统，同时认识到心脏仍然是更大系统（循环系统）的一部分。

即使是更大的系统，如脊椎动物的身体系统，也是更大系统的组成部分或元素，例如脊椎动物的一个物种，其中该物种的个体成员作为组成部分相互作用，以产生该物种的一组行为或特性，而不是其个体成员的一组行为或特性。鸟类的群集行为说明了一个物种的行为——从技术上讲德美一只鸟不能成群。有性繁殖物种之间的繁殖需要两个个体的紧急行为。

当试图理解生物系统时，系统生物学家不需要将系统（或子系统）的组件或元素专门视为离散或具体的对象或实体（例如分子、细胞器、细胞等），但也可以将其视为组织集合的抽象概念或这些实体（例如网络）的活动模式，允许使用图形、数学、计算和统计工具进行研究。其中包括电路、网络和模块等概念。当生物学家根据结构和协调的动力学相互作用更全面地定义这些概念时，这些概念看起来不那么抽象或假设；使用定量模型从中预测系统行为；并在嵌入它们的较大系统中在功能上关联它们。的确，布鲁格曼和韦斯特霍夫注意到分子生物学和数学建模的进展“……将研究重点从分子转移到网络……”引用Barabasi和Otvai的评论强调网络在理解细胞组织中的重要性。

“复杂”与“复杂”

系统生物学家区分复杂和复杂。一个复杂的系统不一定是复杂的。它可能有许多部分，错综复杂地相互连接，但没有一个部分可能在系统的运行中发挥关键作用，每个部分或多或少是独立的。一个1000块拼图可能代表一个复杂的场景，但缺少一块几乎不会影响视觉效果。然而，染色体缺失的生物细胞会严重失调。卡内基梅隆大学（Carnegie Mellon University）经济学和社会科学教授约翰·米勒（John H.Miller）与密歇根大学（University of Michigan）复杂系统、政治科学和经济学教授斯科特·佩奇（Scott E.Page）的差异如下：

然而，我们想区分复杂世界和复杂世界。在一个复杂的世界中，组成该系统的各个要素彼此保持一定程度的独立性。因此，删除一个这样的元素（可以降低复杂性）并不会从根本上改变系统的行为，除了被删除的部分直接导致的行为之外。当元素之间的依赖关系变得重要时，就会出现复杂性。在这样的系统中，删除一个这样的元素会破坏系统行为，其破坏程度远远超出被删除的特定元素所体现的内容。

网络

网络“重新呈现”或“抽象”系统是节点之间的“节点”和“交互”的集合（也称为“边”或“箭头”或“链接”）。例如，在口语句子中，单词和短语构成节点，句法的相互连接（主语到谓语，介词到介词的宾语，等等）构成链接。细胞中的分子网络代表细胞中的特定功能；分子构成节点，它们与其他节点的相互作用构成边或箭头。网络接受一种类型的输入，返回不同类型的输出。

从细胞内信号途径到物种内网络，再到生态系统，我们可以在生物学中发现网络。人类故意构建个人的社交网络（或多或少），为共同目的工作，例如美国国会；他们还构建电子零件网络，以生产手机等产品；以及表达信息的句子和段落网络，包括本文。研究人员查看万维网作为一个网络，研究其特性和动态。

根据阿龙的说法，“细胞可以被视为至少三种类型网络的叠加，这三种网络描述了蛋白质-蛋白质、蛋白质-DNA和蛋白质-分子间相互作用。”Alon指出，与许多人类工程网络一样，蜂窝网络显示出“模块化”、“健壮性”和“主题”：

• 模块是具有特定功能的子网络，并且通常仅在一个输入节点和一个输出节点处与其他模块连接。模块化有助于进化适应不断变化的环境，因为为了产生适应，进化只需要修改几个模块，而不是整个系统。进化有时会“淘汰”现有模块，以获得有助于生殖健康的新功能。例如，据说鱼鳔是为了适应浮力的控制而进化的，后来被视为各种鱼类的呼吸器官。
• 稳健性描述了网络如何在环境扰动影响组件的情况下保持其功能。健壮性还减少了研究人员必须考虑的网络类型的范围，因为只有某些类型的网络是健壮的。
• 网络图案提供网络设计的经济性，因为同一个电路在细胞调节中可以有许多不同的用途，如自动调节电路和前馈回路。大自然选择图案部分是因为它们能够使网络变得健壮，所以系统使用的图案在许多不同的网络中反复工作。在几个研究得很好的生物网络中，网络基序的丰富性——小的子网络——与鲁棒性程度相关。网络，像细胞中的网络和大脑中的神经网络，使用基序作为基本的构建块，就像多细胞生物使用细胞作为基本构建块一样。模式为生物学家提供了一种简单的生物功能，因为他们努力模拟网络的有组织层次结构的动态。

将细胞视为数学上可定义（原则上）的动态网络的叠加，可以揭示生命系统如何以一种不可思议的、复杂的、自我协调的分子舞蹈.“网络叠加”的观点还表明，自组织网络的概念可以扩展到所有更高层次的生命系统。

生物系统行为通常执行一个或多个进化信息功能（例如，生长），因此揭示生物系统中网络的进化历史对解释它有重要作用。进化历史需要了解两者的机制一代和选择.

生物系统示例

生物系统（子系统）的示例包括：

• 生物圈
• 生态系统（例如森林）
• demes（例如，一个物种的本地种群）
• 生物体（例如，人类；细菌）
• 器官（例如大脑；血管内皮）
• 细胞（例如上皮细胞）
• 代谢途径（如糖酵解）
• 细胞器（如线粒体）
• 基因组（例如，生物体中的整个DNA补体，如“小鼠基因组”）
• 基因复合物（例如，共表达基因）
• 基因（如蛋白质蓝图）
  

系统生物学史

我们可以在古人的著作中找到许多关于自然系统观的影子。古欧洲科学的罗马百科全书作家老普林尼（公元前23-79年）写道：“但事实是，我们存在的每一刻都在怀疑大自然的力量和威严，如果我们的头脑没有抓住它的全部，而是只考虑它的细节。"

了解导致现代科学计划的历史路径有助于理解该计划的性质，尤其是其目标和方法，尤其是通过考虑不同历史学家在撰写同一主题时采取的不同重点和方法。

分子生物学向系统生物学的进化

韦斯特霍夫和帕尔松介绍了“……活细胞的系统生物学起源于分子生物学向全基因组分析的扩展”的思想流派。然而，他们指出，分子生物学具有更早的系统思维历史，特别是在阐明许多分子调节回路及其对细胞逻辑的贡献方面。他们认为，允许快速收集大型数据集的技术进步（所谓的高通量技术绘制基因组图）提高了研究规模“……使我们[分子生物学家]能够将基因组视为研究的“系统”。”

他们描述了两种探索途径，他们认为这两种途径已经融入了现代细胞系统生物学。

一个是分子生物学的进步，最终“……导致努力基因组-规模模型构建以分析细胞功能的系统特性”：将DNA识别为遗传物质，识别DNA的结构，重组技术，DNA碱基序列的自动测定，以及产生完整序列的高通量技术基因组.

第二个是非平衡热力学的发展，一种预测数学理论，用于描述在生物系统向不可逆稳定状态转变的过程中，系统从一个地方向另一个地方传递能量或从一种形式向另一种形式转换能量的行为，即死亡。因为生命系统产生秩序并维持非随机状态，所以它们必须执行一些过程，使其远离随机平衡，并通过转换从环境中吸收的能量（以及物质和信息）来实现这一点。非封闭的生物系统以其开放的环境为代价产生秩序，而环境则变得更加无序。

Westerhoff和Palsson描述了非平衡热力学发展的进展，通过系统组件的“定量”集成，以及通过发现连接分子机制和系统行为的原理，预测分子和细胞系统生物学。韦斯特霍夫和阿尔贝吉纳问系统生物学：“我们一直都知道吗？”

系统生物学发展的历史里程碑

安东尼·特雷瓦瓦斯（Anthony Trewavas）是一位从事植物细胞分子和系统生物学研究的科学家，他强调了系统生物学历史的以下方面：

• 勒内·笛卡尔（Rene Descartes）如何提出还原论（即通过将复杂对象还原为其部分并研究其部分的属性来解释其属性的概念），这使得生物学家假设可以从其子系统的行为来解释复杂生物系统的行为；

• 还原论是如何与现实的机械论观点并驾齐驱的，导致生物学家将系统视为预定的机器，如时钟；

• 反还原论-机械论观点的反应如何导致生物系统的整体观与亚里士多德的格言，通常表达为“整体大于部分之和”；

• 亚里士多德有资格成为“系统生物学家”，因为他将复杂生命系统的行为视为最终解释（最终原因）为什么系统的各个部分（物质原因）相互关联（形式原因）并相互协调（有效原因）；

• 实验是如何揭示群体的平均行为并不适用于群体中的个体成员的，无论群体看起来多么同质，补充了揭示同类生物对大变异性的非机器耐受性的实验，与行为和功能相关的器官和细胞——每个都表现出一种在个体之间重叠的所谓反应规范；

• 系统的子系统组织本身如何对孤立的子系统可用的行为范围施加一定程度的控制和约束；

• 系统的子系统是如何在层次结构中组织的，其中子系统的属性来自层次结构较低级别的子系统的动态交互；

• 层次结构较低的子系统如何表现出更多的可变性，以及它们的行为如何在系统内表现出比没有更高的有序性——更高层次的涌现属性协调和约束了产生该涌现的子系统的行为；

• 怎么卡尔·路德维希·冯·贝塔朗菲（1901-1972）认识到所有系统都有“……由相互关联的组件组成的共同属性，在这种情况下，它们可能在详细结构和控制设计方面有相似之处”；

• 怎么迈克尔·波利亚尼（1891-1976）认识到系统子系统的相邻层次相互约束，上层行为需要下层行为；

• 心理学家和博学家唐纳德·坎贝尔（Donald T.Campbell，1916-1996）如何创造了术语“向下因果关系”（downward causiness）来描述较低水平上的较高系统水平约束，如较高水平子系统对基因表达的约束，这是理解“涌现”系统具有“产生影响”的属性或行为的前奏，即：。，具有因果性质；

• 怎么克劳德·伯纳德,怀特·坎农、和诺伯特·维纳确立了负反馈对维持大系统稳定性的重要性，导致了随后在分子水平上证明负反馈；

• 前馈机制的识别如何促进对系统控制机制设计特征的理解。

系统生物学出版物的增长

（CC）图片：安东尼。塞巴斯蒂安
系统生物学论文的增长。

21世纪初，系统生物学的研究速度大大加快。左图显示了指数增长1996年至2007年与系统生物学相关或讨论系统生物学的出版物。这些数据来自国家医学图书馆的PubMed数据库，由于没有在许多非生物学科的期刊上发表文章，可能低估了“系统生物学”的年度发表率。（PubMed通过书目数据库管理器进行搜索，样板客户经理，搜索词“系统生物学”，在“所有字段”中搜索。）

早期系统建模师

1952年，英国神经生理学家和诺贝尔奖获得者阿伦·洛德·霍奇金和安德鲁·赫胥黎构建了动作电位-神经细胞之间通讯的基本机制。1960年，丹尼斯·诺布尔开发了第一个心脏跳动的计算机模型。

代谢网络的计算机数学建模(代谢控制分析)早在1960年就开始了代谢控制分析的目的是量化网络中不同化学反应对网络代谢物浓度和通过网络的代谢物流量的影响，特别是对各种扰动的响应（见Visser和Heijnen的综述）。

Henrik Kacser（1918-1995）通常因在《代谢控制分析：

到20世纪60年代末，他[Henrik Kacser]和Jim Burns正在研究代谢途径速率是如何受到途径酶数量或活性变化的影响的理论。他们具有里程碑意义的1973年论文，通量控制 1973年，在牛津大学的实验生物化学家的持怀疑态度的观众面前发表。在该报告中，他们表明，预期代谢途径将由单个起搏器反应控制是一种谬误，并且在假定识别此类步骤时使用的大多数实验标准都具有误导性。相反，不同数量的控制可以分布在途径的酶上，但这是整个代谢系统的特性，无法从分离的酶的特性中预测。

到1957年，卡瑟已经表明自己是一名系统生物学家，他写道：“因此，问题是对系统即以特定方式相关或组织的组件。事实上，一个系统的属性大于（或不同于）其组成部分属性的总和，这一事实在热忱地试图证明某些现象元的可加性时往往被忽视。正是由于这些系统特性，我们将主要关注。。。”

系统生物学是经典综合生理学的进化延伸

生理学家和生物工程师Daniel A.Beard和Marko Vendelin，将术语“系统生物学”和“生理学”视为同义词，因为他们认为：

简而言之，“系统生物学”试图通过测量和绘制细胞、组织、器官和器官系统内的生物相互作用，并预测由许多相互作用的组件组成的集成系统的行为，来实现这一承诺。的读者美国生理学杂志可能会指出，根据这样的定义，“系统生物学”本质上是“生理学”的同义词。虽然我们不会对这种评估提出异议，但我们认为，人们对这一努力的日益关注至少部分是由于注入了一个新术语以及相关的新技术和技术，进入成熟的综合生理学领域。有人认为，注意力的增加使生理学学科处于一种地位，要么被“系统生物学取代……”，要么在引领这一领域的研究之路时获得复兴。。。

分子生理学家和生物物理学家Kevin Strange。"早些时候进行了比较：

生理学和系统生物学的共同目标是理解复杂、多成分生物系统的集成功能，从执行特定任务的相互作用蛋白质到整个生物体。

在撰写系统生物学时，Strange鼓励21世纪的生理学部门”将其作为重要组成部分“他们的领域，由‘他们’专门指”功能基因组学、非哺乳动物模型生物和计算生物学“。他认为，一个由生理学家和后基因组学品牌系统生物学家组成的多元化团队具有“临界质量”型优势。

海洋生物学家约翰·博思韦尔认为：

…系统生物学。。。重新解读后达尔文生理学所涵盖的概念基础，与19世纪生理学推理在当今分子生物学数据中的应用如出一辙。

他认为系统生物学家专注于为复杂细胞网络的研究开发数学方法。

许多其他人将生理学和系统生物学相提并论。当然，生理学可以追溯到生物学作为一门学科的起源，而系统生物学甚至可以追溯到亚里士多德。系统生物学家特别感兴趣的体内平衡过程在生理学研究中有着悠久的历史。19世纪，法国生理学家，克劳德·伯纳德他提出了“内部环境”或“内部环境（例如用于维持血液成分）”的概念，并进行了实验，显示动物将内部环境保持在有利的范围内，基本上认识到了体内平衡的过程。20世纪初，生理学家沃尔特·坎农（Walter Cannon）引入了“内稳态”一词，并证明了自主神经系统的内稳态作用。体内平衡的机制仍然是研究生理学的核心，最近发表在美国生理学杂志的一套期刊。

提到二战前的几十年，许多器官系统生理学家可以描述自上而下发现器官系统组件和组织的进展历史。哺乳动物的重要器官肾作为例子。20世纪初，英国药理学家阿瑟·库什尼（Arthur Cushny）提出肾脏通过肾小球对血液进行超滤和小管对滤液成分进行选择性再吸收的双重过程产生尿液，并且积累的证据支持这一说法。继续，自上而下，解释器官的行为，肾脏20世纪30年代，生理学家开发了微穿刺技术，对无数肾单位的不同部分的液体进行取样，每个肾单位都是肾脏解剖的一个单位，包括肾小球过滤装置，将超滤液溢出到一个可变的盘旋小管中，所有这些小管最终汇聚在通向膀胱的导管中。这导致了对重新吸收和分泌成分的转运过程的发现，并使人们更好地理解肾脏是如何产生尿液中的成分的，而肾脏在不同的情况下是如何产生的。他们开发了定量方法来测量肾小球滤过率和肾血流量，从而能够定量跟踪滤液中的成分，包括人类滤液中成分。当出版物开始使用“系统生物学”一词时，肾脏生理学家已经对许多肾脏系统的行为进行了数学建模，并将其应用于人类疾病的预防和治疗。他们已经了解了肾脏是如何作为一个整体表现良好，足以开发出一种人造肾脏，使患有致命的无功能肾脏的人能够存活数十年。

生理学家继续研究器官和器官系统的系统生物学，从分子和细胞生物学家、生物化学家和许多其他学科自下而上的探索中受益匪浅。

系统生物学建模

建立模型就像吃大象：很难知道从哪里开始。         --J.W.海夫纳

对于系统生物学家来说，建模是解锁感兴趣系统的关键，无论是细胞、物种还是生态系统。詹姆斯·海夫纳（James Haefner）提醒我们，六个盲人调查大象的不同部位，并对大象做出了六种不同的描述写的：

盲人的一个失败是忽视了物体之间的关系。第七个人，一个对测试替代模型的重要性很敏感的人，可能会说：“嗯，‘树’，‘蛇’，‘扇’，‘矛’，‘墙’，‘绳子’：这是一个单一的大东西，末端有圆柱支撑和附肢。”盲人尤其需要一种系统方法，对于科学上的未知，我们都是盲目的。

要理解关键系统方法，必须了解一些关于模型构建的知识，或者简单地说，就是建模。模型以抽象形式表示（再现）现实，例如叙事描述（例如理论）、图表表示（例如图形）、物理表示（例如比例模型）、“形式”表示（数学或定量描述）和仿真模型。大多数仿真模型都需要对可能描述系统的数学表达式集进行数值近似，并通过系统状态中的强制值变化“逐步通过时间”，通常是通过基于计算机的计算处理。

系统生物学家使用许多不同的图解和数学模型作为理解生物系统的关键——比如说它们的逻辑——作为解释、预测和控制它们行为的关键。

生物系统的数学模型方程它们提出了一系列数学表达式（方程）来描述系统的活动，包括通过数学关系分析系统，而不借助于数值近似，并且通过描述系统随时间的活动可能具有动态特性。它们可以实现以下主要功能：

• 它们允许管理结构和交互的数据集，这些数据集太大、太复杂，人类大脑无法管理，而无需数学公式的“外协”，通常是基于计算机的定量输出；

• 它们允许一个迭代过程，其中关于系统的实验数据激发了模型，模型的输出揭示了进一步实验研究的需要，后者的结果激发了模型的变化，随着模型的输出接近系统的现实，重复了这个循环；

• 由于未能完全考虑系统的目标行为：

• 它们提出了系统中存在未知子系统的可能性，需要进一步的实验工作，并可能为进一步的研究提供方向；

• 它们鼓励对模型进行改进，以说明差距；

• 它们为系统提供了一个令人满意且可用的“解释”——以定量的方式解释其协调、动态交互、层次化排列的组件的属性、功能和行为；

• 它们能够“控制”系统——通过适当的操作诱导所需行为或倾向的能力；

• 它们能够“预测”系统的行为，预测它将如何响应给定的环境，特别是预测系统的新行为。

尽管许多生物系统，特别是细胞系统拥有大量可用数据集，但在数量和质量上仍存在不足，无法充分发挥定量建模在应用先进方法进行统计分析、假设测试、，估计方程常数和自变量的值。Wellstead公司等。注意到“系统生物学生物传感面临的巨大挑战”。

哈佛大学生物数学学家和科学哲学家Richard Levins谈到了数学建模的价值：

数学主要用于建模，以预测方程组的结果。但它还有另一个用途：培养直觉，让晦涩变得显而易见。当我们从兴趣的现实中抽象出来创建数学对象时，我们这样做是因为一些现在看起来很难解决的问题可以立即被抓住。我们可以观察昆虫数量的波动，并得出结论“由于这些昆虫在一年中变化了几个数量级，但每年都在一定范围内，因此一定存在某种密度依赖性操作（负面反馈），“或者看到特定患者的胰岛素似乎会增加血糖，我们不得不问，”“哪里有积极的反馈回路？”这种定性数学是必不可少的，这样我们就不会被预测模型中方程和变量的数量所淹没。向科学家教授数学必须包括旨在理解而不是求解方程或投影数字的数学。

海夫纳根据数学是否明确表示（a）感兴趣过程的机制，（b）系统的未来状态，（c）时间是连续的，（d）系统的空间方面，以及（e）随机事件的影响，对数学模型进行了分类。是/否的答案对应于数学结构，产生（a）机械/描述性模型，（b）动态/静态模型，（c）连续/离散模型，（d）空间的异质/同质模型，以及（e）随机/确定性模型。模型可以包含（A）到（e）任意组合的数学结构。

常见模型的一些示例

下面的示例有助于学习启发式建模。

        城市综合体的路线图

（CC）照片：Pierre-Yves Arnoux

对于给定的详细程度，路线图使用图形说明语言表示（重现或模型）给定时间点土地区域内道路系统的结构。用网络术语来说，城市和其他感兴趣点（例如公园、湖泊）作为节点，节点之间的连接作为边，其中一些可能仅表示单向连接。使用路线图，可以控制道路系统，即可以利用信息从一个地方（节点）到达另一个地方，并预测到达那里需要多长时间。

路线图中的详细程度可能不允许确定道路的坡度（陡度）或弯曲度，或自地图日期以来添加的支路或新道路的位置。

例如，系统生物学家使用地图来模拟细胞子系统中生化分子之间的结构和相互关系，例如将葡萄糖转换为可用能量和其他生化分子（例如糖原）的子系统。

        化学式

（CC）图纸：Anthony Sebastian
图2。水分子的原子尺寸。

任何读到这里的人都知道公式H₂O、 作为水的单位分子的模型（表示）。因此，它有许多用途，特别是在模拟化学反应方面。其他水模型，如HOH，为特定目的提供了额外信息。注意，该模型没有给出H的交互集合的“涌现”性质的任何指示₂O分子，如液态水、水冰或蒸汽。

        基于计算机的飞行模拟器

对于给定的详细程度，基于计算机的飞行模拟器表示飞机的多个子系统，包括其控制特性，以及飞行器必须与之交互以稳定运行并展示其起飞、飞行至目的地和着陆的系统行为的环境。表示（模型）使用工程、数学、计算机程序和动态图形等语言，除其他外，可以控制系统并预测其对给定环境条件的响应行为，以便与实际飞行中对这些条件的响应进行比较，以测试模型的拟合优度。

例如，系统生物学家使用基于计算机的模拟器来预测人类心脏对药物的反应。

        牛顿方程

对于宏观机械系统，牛顿方程表示或模拟了运动质量物体的行为，从而可以预测运动质量的轨迹，包括构成太阳系的质量；允许计算质量的相互吸引的强度以及两个质量中的每一个对该吸引的贡献；根据微观粒子按照牛顿方程相互作用的平均效应解释气体和液体的宏观特性（例如压力、温度）；并且，使工程师能够建造运载工具，将人类运送到月球并返回。

（埃尔文·薛定谔的波动方程对亚原子力学的作用就像牛顿方程对宏观力学的作用一样，阿尔伯特·爱因斯坦的广义相对论解释了牛顿在远处的作用——随着模型能力的提高。）

系统生物学家基于经验数据和理论原理，以多种方式使用数学表达式（通常比牛顿方程更复杂）来模拟生物系统在所有层次上的行为。请参见下文。

系统生物学建模示例

由美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所提供。原始图像位于：http://www.genome.gov/25520255

一种材料结构模型——沃森和克里克的DNA“金属棒”模型（见左图）——激发了现代分子生物学的灵感。他们的DNA分子模型随后在许多其他视觉和数字媒体中产生了替代表示，分子生物学家在这些媒体上建立了他们的科学大厦。

有关使用细胞流程建模工具的网站示例，请参阅：

        达尔文的自然选择和性别选择进化论

达尔文的理论，在20世纪被基因/分子放大，代表或模型，自然界创造出与环境相适应的物种和变种，使其能够生存足够长的时间来繁殖和照顾后代和亲属。该理论使人们能够理解动物、植物、单细胞生物、细胞和亚细胞系统的各种行为，在各个生物学科和许多非生物学科中都具有解释和预测价值。

进化原理渗透到系统生物学的学科中，并导致了“进化系统生物学”这一新兴学科的出现一个恰当的例子是：确定在分子水平上运行的自然选择是否锻造了分子网络的结构，可以加强对其基本设计原则的理解，从而促进更好的预测模型的设计。

        两足和四足步行和跑步

在人体内，行走和跑步表现为系统行为（没有子系统行走或跑步）。这些行为的能量成本是系统的一个特性，由系统产生的抵抗重力和摆动肢体的力引起。系统产生这些力的速率与系统的运动能量成本相关。因此，从一个数学模型中，可以预测与解剖和运动相关的变量的现成值产生的力，从而可以预测能量成本。哈佛人类学家Herman Pontzer开发了这样一个数学模型，即一个方程式，它证明了力量产生是垂直和水平方向上肌肉力量产生速率以及摆动四肢所需肌肉力量产生的速率的函数。他确定了可测量的解剖学和运动变量——肢体的长度和比例、速度、步频和偏移角度——这些变量允许对力变量进行估计。该模型很好地预测了观察到的运动成本，跑步比步行更适合。随后，他用四足动物对模型进行了测试。，确认其在估计部队生产速度和运动能量成本方面的预测能力。

随着为人类服务的四足和两足机器人的发展，Pontzer教授的模型可能有助于对节能高效的机器人运动解剖学和动力学做出决策。

        生物化学过程和细胞系统行为的噪声效应建模

随机性可以影响基因“表达”其编码蛋白的速度，例如，通过随机性影响DNA作为mRNA的复制速度。生物学家将其称为“分子机器”基因表达中的“噪音”。用于产生mRNA的DNA蛋白阻遏物可能具有少量可与DNA结合的分子。在这种情况下，由于分子在溶液中扩散的随机性，结合阻遏物-DNA的总时间将发生变化，这也将影响mRNA生成的时间模式。由于阻遏分子较少，随机扩散可以决定阻遏物在DNA扩散后重新结合的速度，从而影响DNA保持未表达的总时间。由于结合是两个分子之间的相互作用，受其扩散的随机性影响的低数量阻遏分子的空间分布可能会产生基因表达的波动性爆发——噪音。van Zon和同事基于物理原理和随机性的统计分析，开发了一个数学模型来解释基因表达中与阻遏物数量相关的噪声。他们的模型预测了实验中发现的突发事件，但没有考虑到随机扩散的更复杂的影响。他们指出，基因表达中的这种噪音可能会对细胞功能产生重大影响。同样，萨米洛夫等。,在他们对《噪音生理学》的评论中，指出“随机生物分子相互作用的波动”（噪音）会导致其他相同细胞（克隆）行为的差异，从而使细胞的组织/器官能够比纯无噪音系统更多地选择对环境变化的适应性反应。因此，生物机械中的噪音可以产生积极影响。

萨米洛夫等。描述在生物系统中建模噪声的其他方法。拉奥等。参考许多不同的建模方法来探索噪声的控制、抑制、消除和利用，并广泛强调我们需要解释噪声在生物系统中作用的原因。

        禽流感大流行的仿真建模

为了考虑美国禽流感疫情的影响，研究人员使用一台超级计算机和专门的软件，模拟了一种大流行性流感病毒株在美国人工人口（2.81亿人）中的传播。他们利用传播率值的现实假设生成了一个模型，并考虑了不同抗病毒和疫苗使用以及不同社会流动性修改（例如旅行限制）的影响。他们描述了模型的基础：

我们国家级模拟模型的三个基本要素是：（i）先前开发的基于随机代理的社区级疾病传播模型；（ii）美国人口普查局（U.S.Census）关于短途每日通勤交通的详细人口统计数据和工人流动数据，以及交通统计局（Bureau of Transportation Statistics）关于不太频繁的长途出行行为的数据；以及（iii）在数百到数千个处理器上建模数百万到数十亿个粒子的高性能并行计算专业知识。

        线粒体建模

Vo和Palsson回顾了系统生物学研究在解释复杂细胞子系统（线粒体）的综合工作方面取得的进展，线粒体是细胞将外部物质和能量转化为可用的细胞能量货币的细胞变压器：

“随着发现的[线粒体]分子成分数量的迅速增加，计算模型也在开发中，以便于组织和分析此类数据。线粒体的计算模型已经通过自顶向下[从系统的理论模型开始，然后根据数据进行测试]和自下而上[从数据开始，建立模型]的方法完成，并且在规模和范围上都得到了稳步改进。自上而下方法的结果往往更定性，但根据系统的先验知识是无偏见的。自下而上的方法通常需要纳入大量现有数据，但提供了更严格和定量的信息，可以用作后续实验研究的假设。”

举一个例子：利用线粒体成分和化学反应的大量数据集，结合数学假设和基于计算机的数学分析，Vo等。“构建”（又名模型化）一个生化途径网络，该网络保留了组分之间已知的相互作用。构建的网络描述了线粒体的能量生产和其他线粒体功能，与实验结果吻合。

        工程综合系统建模

“新兴领域的目标合成生物学合成生物学是生产和组装生物部件，创造对人类或环境有积极影响的新生命形式。"

系统生物学家使用先进和创新的实验技术构建具有自然系统元素的子系统的合成版本，这是一种独特的建模方法。他们根据系统的经验数据，提出了合成子系统的设计蓝图。通过适当的设计或标记，他们可以观察和分析合成系统的行为，实际上是将其与嵌入它的较大系统隔离开来进行观察。这可能会导致深入了解操纵系统以达到预期目的的方法，包括诱导系统的新行为和嵌入它的更大系统。

正如David Sprinzak和Michael B.Elowitz的生物学家和物理学家团队所阐述的那样，合成细胞子系统有三个主要目标：

1. 通过将功能与合成系统（例如合成代谢振荡电路）进行比较来增强对自然子系统的理解；
2. 开发可能提供独特功能的非自然子系统体内（例如，新型基因构建），可能对生物技术应用有价值；和，
3. 开发合成子系统，以取代细胞中的自然子系统，作为探索工具，了解其在整个系统中的运行方式。

正如作者所写：“. . . 也许在这个阶段，人们可以通过组装一个简单的钟摆来学习更多的东西，即使钟摆不准确，也要比拆卸最好的瑞士钟表来学习更多。”

Drew Endy关于合成生物学基础的文章摘要简明扼要地表明了其潜力：

工程生物系统已被用于操纵信息、建造材料、加工化学品、生产能源、提供食物，并帮助维护或改善人类健康和环境。不幸的是，我们快速而可靠地设计出行为符合预期的生物系统的能力仍然十分有限。需要使生物工程成为常规的基础技术。为了确保生物技术的发展和应用仍然具有压倒性的建设性，必须有充满活力、开放的研究社区和战略领导。

合成生物学有潜力构建可以通过自然选择进化的人工系统。

本节引用的文章都描述了合成系统的具体示例，以及对科学现状的描述。

        在复杂网络中寻找功能的仿真建模

在这个高通量数据采集通常先于功能说明的时代，有时生物学家可以识别和描述复杂的生物网络，但他们没有明确的证据证明网络实际上是什么做Paolo Barbano及其同事在假设生物网络表现出鲁棒性的情况下使用仿真建模利用高通量数据揭示复杂网络和生物化学途径中嵌入的功能成分的数学范式和计算工具。”他们的方法模拟了网络在噪声存在下对输入的响应，以查看哪些特征仍然健壮，从而表明网络的重要生物功能在哪里。作为目标系统，他们使用了一个复杂的神经递质信号转导级联，试图确定如何通过仿真发现网络中的鲁棒特征。他们的计算工具结合了“降维”，即数学空间的多维数据映射到二维或三维，并使用“几何直觉”识别具有潜在有趣鲁棒性的子网络。他们得出结论：

…网络的整个拓扑结构需要以牺牲其他部分为代价为网络的一部分赋予…稳定性。这可能对系统生物学有重大影响，因为大型复杂路径可能具有不易用简单模块复制的特性。

系统生物学中使用的关键分析方法之间的相互关系

（PD）图片：基因组学：GTL路线图，美国能源部科学办公室，2005年8月，http://genomicsgtl.energy.gov/路线图/ http://genomics.energy.gov/galery/gtl/detail.np/detail-60.html

作为“唯物主义活力主义”的新兴特性

当整体和部分同时被视为相互生产和 将彼此解释为多元一体，便产生了形状美，形式美。         --塞缪尔·泰勒·柯勒律治（Samuel Taylor Coleridge），1817年，《文学传记》（Biographia Literaria），第309页

一些细胞生物学家可能会发现，在生命系统中看到一种“生命力”或“生命力”很有吸引力，因为生物体的一些高级特征，甚至包括生命本身，就是一个例子紧急的现象-在彻底研究细胞中发生的每个化学过程和子系统的特性后无法解释的现象-研究它们，即与嵌入它的细胞系统的组织隔离。例如，人们无法解释一个有机体从对其组成子系统特性的研究中逃离捕食者的行为。组成部分的属性取决于这些部分在整个系统中的组织。由于生物学家可以通过不超越物质和能量相互作用的机制来解释涌现的性质/现象，即使有时只是原则上的解释，任何这样的“生命论”都只属于“物质生命论”，它不涉及任何超自然的能动性。

出现的一个例子：当允许细胞内和细胞间通信的信号通路的组成部分相互作用形成信号网络时，可能会出现无法从单独通路的个别特性中解释的特性，例如自我维持的反馈回路和新信号的生成。

另一个例子是，在研究一个从它所属的系统中分离出来的蛋白质时，人们可以观察到它的许多特性，但在研究蛋白质时，我们不能观察到它只有在嵌入它的系统中才具有的任何特性，例如催化生化反应的特性，或与其他蛋白质结合形成功能性蛋白质复合物。蛋白质的这些特性是在蛋白质环境的背景下出现的，即它在整个系统中是如何相互作用的。此外，这些涌现的性质可能导致系统内的效应，以反馈的方式，进一步改变系统中蛋白质的性质，就像反应产物改变蛋白质的催化性质一样。

每个生物子系统（例如线粒体）都位于一个更大、更复杂的系统（例如细胞）中，基本上是其环境，其特性和行为对该子系统有影响。这些影响反过来可以改变子系统的子系统的属性和行为，如果没有系统在其环境中的存在，这些子系统就不可能存在——这是一种“向下的因果关系”。

作为吉尔伯特和萨卡他说：“因此，当我们试图解释整个系统的行为时，我们必须谈论它的各个部分——整体的上下文，而不能只谈论各个部分。”

例如，应急过程被认为有助于理解：

• 亚细胞形态学,
• 发育生物学,
• 代谢网络,
• 蛋白质组学
• 生物复杂性的进化

甚至在非生物物理系统中也会出现突发现象。突发现象引起细胞神经科学家的关注；和认知科学家在更高的系统层次上，涌现属性出现在蚁群的行为和群体智能的概念中，人工系统科学家已经模拟了紧急现象人类社会中的紧急现象也受到了关注。生物学家甚至将生物圈本身解释为紧急状态。

我们可以详细阐述这样一个原则，即知道系统所有组件的个性化属性并不能使我们解释系统作为一个整体的属性，这与还原论者几个世纪以来，物理学、化学甚至生物学中盛行的范式。首先，系统组件的固有属性不它们本身可以描述整个系统的特性，就像从以前的飞机上拆下的乐高积木鞋盒可以展示成品一样。相反，组件的“组织动力学”解释了系统，这些动力学不仅包括组件之间的相互关系，还包括系统中许多不同组织单位之间的相互作用。其次，系统中出现的新特性、功能和行为反过来影响系统组件的特性、功能与行为，即它们的“组织动力学”——“向下因果关系”。例如，陆地脊椎动物跑步的突然行为改变了心血管和呼吸系统的动力学和相互作用。第三，生命系统总是在某种语境（其外部环境）中运行，而这种语境反过来又总是影响系统作为一个整体的属性。例如，营养梯度影响细菌的运动方向。环境背景的影响影响系统内组件的组织，这是另一种“向下因果关系”。例如，环境信号可以激活或抑制代谢途径，重组细胞活动人们不能简单地拆开一个生命系统并预测其行为。

根据科学哲学家D.M.Walsh的说法：“生物的组成部分和过程通过一种‘互惠因果关系’与整个生物体有关。”换句话说，组件的组织决定了系统的行为，但该组织不仅仅是由其内部组件集产生的。整个系统在与环境交互时的行为方式决定了这些组件是如何组织自己的，因此系统的新特性“出现”了，这些特性既不是环境的特征，也不是一组内部组件的特征。

例如，人类肾细胞的行为不仅取决于其细胞生理学，还取决于器官的所有特性(肾)它构成了它的环境。肾脏的整体结构和功能影响细胞的结构和行为（例如，通过物理限制和细胞间信号传递），进而影响其细胞内成分的组织。肾脏对它的环境，即它所生活的有机体，以及有机体对环境的反应它的环境，包括特定食物、淡水和环境等因素温度和湿度.

因此，系统生物学家将突发属性视为由自下而上和自上而下效果——沃尔什的“互为因果”。

以白蚁为例，在没有外部管理的情况下，白蚁的组合个体行为会形成复杂的蚁丘，国家研究委员会（National Research Council）最近的一份报告对紧急行为的评论如下：

考虑紧急行为的一种合理方式可能是关注规则所在的级别或规模。如果规则是在较低的水平上指定的，例如，单个白蚁，以及模式和结构，如白蚁丘，以没有指定规则的规模出现，我们可以称之为紧急行为。

无规则涌现行为的其他例子，其中“规则”的规定水平低于涌现行为本身，包括鸟类的群集行为，以及氨基酸聚合物折叠成催化蛋白质。

系统生物学家认为对解释活系统至关重要的其他基本概念包括“健壮性”、“模块化”和“网络”——参见生活由实验生物数据指导的定量建模和模拟提供了系统生物学家的主要方法。

紧急系统总是显示我们所认识到的“复杂性”，这是一个我们很难精确定义的特征。复杂系统似乎需要比系统本身的信息位更多的信息位来描述（单词、句子、计算机代码行等）。系统本身的运行提供了它自己最经济的模型。

根据古生物学家罗伯特·黑森（Robert Hazen）的说法，四个基本的复杂性因素支撑着系统的出现：

• 足够大的成分“密度”，随着浓度的增加，复杂性增加，达到一定程度；

• 组件具有足够的互连性，在一定程度上，随着互连类型越来越多，复杂性也越来越高；

• 通过系统的足够能量流，使系统组件能够以通电系统的自组织方式特征进行交互工作；

• 能量以循环方式流经系统，可能有助于形成有组织系统的时空模式特征。

系统生物学和长期存在的问题“什么是生命？”

将生命系统视为其组成部分的一个特定组织，包括受其环境影响的组织，最终系统生物学在某种程度上回答了一个长期存在的问题，即“生命是什么？”，更像是：“什么解释了活的?然而，无论是分子生物学还是进化论似乎都无法提供令人满意的解释。

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