成人肾上腺皮质癌患者的辅助治疗及与生存相关的患者和肿瘤特征

上下文：

肾上腺皮质癌是一种罕见的恶性内分泌肿瘤。关于结果和预后因素的研究依赖于相当小的研究。在此，我们总结了一家大型三级转诊中心诊断肾上腺皮质癌患者的经验。

目标：

本研究的目的是确定肾上腺皮质癌患者的预后因素并评估辅助治疗策略。

设计：

患者数据是在一项回顾性单中心研究中收集的。在Cox回归模型（多变量和单变量）中，对流行病学、患者和肿瘤特征进行分析，以确定与总体生存率和无复发生存率相关的预后因素。

结果：

391名成人肾上腺皮质癌患者被确诊。总生存期中位数为35.2个月。皮质醇产生[危险比（HR）1.4，HR 1.5]，肿瘤分期（HR分期3，2.1和2.1，HR分期4，4.8）和肿瘤分级（HR 2.4和2.0）被确定为阴性预后因素（死亡HR，复发HR）。米托坦治疗可提高无复发生存率，辅助放射治疗可进一步显著改善这种效果，但不会影响总体生存率。开放性肾上腺切除术患者的总体生存率有所提高。

结论：

这项研究增加了不良风险因素（皮质醇产生、高肿瘤分期和高肿瘤分级）的证据，并建议采用以下治疗方法：肾上腺皮质癌患者应接受开放性肾上腺切除术。应考虑辅助治疗，尤其是米托坦联合放射治疗，以延缓肿瘤复发。

肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的疾病，预后不良。ACC是肾上腺皮质的恶性肿瘤，常伴有类固醇激素的自主分泌。事实上，据推测，大多数ACC至少分泌一些类固醇激素或前体激素，但对其对患者生存的影响知之甚少。

ACC唯一的治疗方法是对原发肿瘤进行彻底的手术切除，只有在没有广泛的局部或远处肿瘤扩散的情况下才能实现。手术方法是否必须是开放式肾上腺切除术，或者在选定的患者中进行腹腔镜手术是否安全，这一直是一个争论的问题(1——5).

由于大多数1-3期肿瘤患者都会经历肿瘤复发，因此几十年来一直在探索辅助治疗方式。最近的一项回顾性分析显示，米托坦辅助治疗可以提高无复发生存率(6——8). 辅助放射治疗的数据一直存在冲突(9——11). 目前的数据表明局部复发的发生率降低，但对无复发生存率甚至总体生存率的影响尚不清楚。虽然没有研究专门探讨这两种辅助治疗方式的可能附加效应，但体外数据表明，同时给予辐射和米托坦治疗是有益的(12).

与其他罕见癌症类似，只有少数研究旨在确定预后因素和辅助治疗的疗效，这些研究通常只包括少数患者(13——16). 密歇根大学内分泌肿瘤学项目历来是ACC患者护理的第三中心。在这项回顾性研究中，我们旨在批判性地介绍我们对这种罕见疾病的经验，以确定预后因素并评估辅助治疗方式。

材料和方法

患者

患者数据来自密歇根州内分泌肿瘤知识库（机构审查委员会编号HUM00045835）。患者的诊断时间为1979年12月至2013年1月。共有413名ACC患者被确诊。对病历的初步审查完全是回顾性的。自2011年以来，患者已同意密歇根州内分泌肿瘤知识库使用医疗数据和生物样本（n=107）。病理报告回顾显示，11名患者的初始组织学为肾上腺皮质肿瘤，恶性潜能不确定。删除了11名16岁以下的儿童，以重点分析成年人口。最后，391名诊断为ACC的成人患者可用于分析。对患者病历进行单独审查，并使用电子语言处理算法（EMERSE）对诊断日期、诊断阶段、向我们机构提交的阶段、年龄、病理报告、激素分泌的临床和生化评估、初始手术入路、定位、辅助治疗方式、，如米托坦或放射治疗、复发日期、最后随访或死亡(17). 根据欧洲肾上腺肿瘤研究网络分期系统确定分期(18). 在总体生存分析中，排除了另外两名手术时（诊断时）死亡的患者。为了获得无复发生存率，排除了所有患有4期疾病的患者以及两名未进行初次手术的患者，以获得剩余的288名可用患者。文中描述了对其他子组的分析。对于包括双侧肿瘤在内的分析，根据大小、外观和慢性程度判断病例，以确定哪个肾上腺包含原发性病变。

ACC的诊断是通过病理标本或肾上腺大肿块中典型的激素过量。病理标本由密歇根大学病理学家（343例，88%）或其他病理学家（11%）验证。四名患者（1%）没有病理报告。然而，所有这些患者的肾上腺肿块很大，肾上腺激素过剩。诊断日期为活检或手术病理首次病理诊断的日期，除非延迟超过3个月，此时首次成像日期被视为诊断日期（4名患者，1%）。复发日期也从患者图表中提取出来，作为复发疾病的第一个临床证据。然而，由于转诊中心的数据往往不准确，因此没有提取监测间隔。根据临床症状和体征或生化证据，激素分泌被归类为阳性。所有患者均由内分泌学家、内分泌外科医生或有ACC患者护理经验的肿瘤学家进行评估。

统计分析

389名诊断为ACC的成人患者可用于分析，所有患者均接受初步评估。对于总生存期和无复发生存期分析，对上述各组进行了分析（总生存期，n=389；无复发生存率，n=288）。计算从诊断日期到最后随访或死亡的总生存率。计算从首次手术到首次复发的无复发生存率。在一个阶层中最早的事件之前，具有缺失值的案例和被审查的案例被排除在外，永远不会超过10%。

使用IBM SPSS Statistics版本19软件进行统计分析。使用Kaplan-Meier分析得出初始数据。使用Cox回归分析进行单变量和多变量分析。在交互作用分析中，两个单一因素都保留在模型中。信息缺失的患者被排除在需要这些变量的分析之外。其他模型的纳入标准见正文。各组之间的分类变量通过Fisher精确检验进行比较。的值P（P）<0.05被视为具有统计学意义，并在表中以粗体表示。只要值是P（P）>.001，我们报告了原件P（P）价值，还包括P（P）无显著性发现的价值。危险比（HR）是指总生存率和无复发生存率的任何部位复发的死亡HR。

结果

患者和肿瘤特征

对于391名确诊为ACC的成人患者，中位随访时间为25.6个月（审查患者为34.1个月）。诊断时的平均年龄为47.4岁，女性占优势，比例为1:1.5(表1). 大多数患者被诊断为肾上腺局限性疾病（1期，3%；2期，43%）或囊外扩散或局部淋巴结受累的局部疾病（3期，28%）。20%的患者被诊断为远处转移（4期）。有趣的是，在第4期患者中没有观察到性别优势，该组中男性和女性患者的数量几乎相同。手术患者肾上腺原发肿瘤的中等大小和重量分别为11.8厘米和399克（补充表1，发表在内分泌学会期刊在线网站：http://jcem.endojournals.org). 两侧肿瘤分布均匀，5%的肿瘤有双侧病变，表现为转移性、同步性、异时性或无关肾上腺肿瘤。以每50个高倍视野（hpf）20个有丝分裂为截止值，一半的肿瘤为高级别（≥20个每50 hpf），一半肿瘤为低级别（<20个每50hpf）(16). 超过一半的肿瘤（57%）被临床或生化诊断为功能性肿瘤，大多数肿瘤（43%）单独（22%）或通常与雄激素联合（17%）产生皮质醇(表2). 产生盐皮质激素的肿瘤占所有肿瘤的3%。6名患者（占所有女性患者的3%）在怀孕期间被诊断。不同阶段的中位生存率和生存率如所示表1，总生存率和无复发生存率的Kaplan-Meier图如所示图1、A和B。

初步诊断和外科治疗

ACC的诊断检查是由于症状或激素过量的生化证据（35%）或非特异性的腹部症状，如腹痛、腰痛和/或早饱（38%）而启动的（补充表2）。在18%的患者中，肾上腺肿瘤是一个偶然发现，要么是由于无关原因（15%）进行成像，要么是作为不同恶性肿瘤分期或监测的一部分（3%）。9%的患者出现典型的B类症状，如体重减轻、盗汗或发烧，从而进行影像学检查和诊断。

大多数患者（171名患者，71%的患者采用了开放式手术方法），63名患者（26%）采用了腹腔镜手术，7名患者（3%）将腹腔镜手术改为开放式手术（补充表3）。

开放手术提高了总体生存率（HR 1.7，P（P）<.05（腹腔镜手术），但当Cox回归模型中包括所有复发部位（局部和远处）时，对无复发生存率没有显著影响（补充表4）。

总生存率和无复发生存率的预后因素

分析了影响总生存率和无复发生存率的预后因素(表3和4). 诊断时的年龄自然被认为是总生存率的一个重要不良预后因素，但对无复发生存率则不是。皮质醇生成与总体下降显著相关（HR 1.4，P（P）<.001）和无复发生存率（HR 1.5，P（P）<.001），而雄激素分泌仅与无复发生存率降低相关，而与其他参数调整后无关。对于诊断阶段，阶段1和阶段2合并为局限于肾上腺的疾病。肿瘤扩散到包膜外（3期）和远处转移与总生存率降低明显相关（HR 2.1，P（P）<.001和HR 4.8，P（P）<.001）。诊断时的3期疾病增加了复发风险（HR 2.1，P（P）<.001）。高级别肿瘤患者的肿瘤复发风险增加，总体生存率降低（HR 2.4，P（P）<.001和HR 2.0，P（P）分别<.001）。

为了评估记录在案的完全手术切除（R0）患者无复发生存的风险因素，我们在不同的模型中分析了所有可用的患者（n=164）（补充表5）。再次产生皮质醇（HR 1.6，P（P）<.05），晚期（HR 2.1，P（P）<.001）和肿瘤分级（HR 2.6，P（P）<.001），但年龄、性别或雄激素分泌未被确定为不良风险因素。

佐剂米托坦与放射治疗

264名患者接受了米托坦治疗（40%接受了米托坦辅助治疗，60%没有），276名患者接受放射治疗（21%接受了辅助放射治疗，79%没有）（补充表3）。米托坦被提供给我们机构的大多数患者；然而，我们没有关于转诊中心常规做法的任何信息。接受任何辅助治疗的患者与未接受任何辅助疗法的患者的基线特征没有显著差异（补充表6）。共有42名患者接受了两种辅助治疗方式。接受辅助治疗组与未接受辅助治疗的组在患者特征方面没有统计学上的显著差异。然而，在接受辅助治疗的组中，不良预后特征的过度表达没有显著趋势，这可能反映了个体患者和肿瘤特征对推荐辅助治疗的影响。

我们将所有可用的患者整合到两个Cox回归模型中，其中包括任何一种辅助治疗模式，以估计死亡和复发的HR(表5). 米托坦治疗而非放射治疗显著提高了无复发生存率（HR 0.7，P（P）< .05). 有趣的是，当两种辅助疗法被整合到一个模型中时，米托坦治疗和放射治疗之间存在显著的相互作用（HR 0.4，P（P）<.05），这意味着额外的好处。两种疗法都未能对总生存率产生显著影响。然而，数据表明，这两种治疗对总生存率都有交互作用，尽管在统计上并不显著。我们在不同的模型中重复了分析。我们排除了初次治疗后前3个月内肿瘤复发的患者，假设前3个月中肿瘤复发不太可能是由于辅助治疗失败所致（补充表7A）。在单变量分析中，只有米托坦治疗与较长的无复发生存期显著相关（HR 0.7，P（P）< .05). 在另一项分析中，我们还将分析局限于R0切除的患者，假设这是符合真正辅助治疗资格的患者亚组（补充表7B）。只有放疗和米托坦联合治疗才能增加无复发生存率（HR 0.2，P（P）< .05). 然而，必须谨慎解释后两种分析，因为由于排除标准，患者人数明显较低。

尽管没有一个模型显示放射治疗对总体生存率或无复发生存率有显著影响，但对肿瘤床内局部复发的影响是显著的。接受辅助放射治疗的患者中只有9%的患者出现局部复发，而未接受放射治疗的病人中只有48%出现局部复发(P（P）<.001，Fisher精确测试）。

讨论

由于ACC的罕见性，很难对预后因素和辅助治疗对患者预后的影响进行大规模分析。在这项研究中，我们对密歇根大学内分泌肿瘤项目患者的经验进行了分析。这项研究是迄今为止最大的综合单中心分析。主要发现是皮质醇分泌、晚期和高肿瘤分级是不良预后因素。米托坦辅助治疗，尤其是与放射治疗相结合，对无复发生存率有积极影响，放射治疗有效降低了局部肿瘤复发的风险。

关于预后因素，我们的数据在很大程度上证实了影响患者生存的既定因素以及可以假设影响生存的因素，因为它们反映了肿瘤负担（如分期）、肿瘤范围（如转移）和增殖率（如肿瘤分级）(14，16，18——21). 有趣的是，我们的分析还发现皮质醇分泌是一个不利的预后因素。尽管已经描述过这一点，但在所有之前的研究中，这并不是一个常见的发现(13，22). 然而，皮质醇的产生是反映不同肿瘤生物学特性的一种副现象，还是皮质醇产生直接影响生存（例如，肿瘤细胞增殖的优势、抗肿瘤机制的抑制、有害的全身效应），仍有待确定。假设是后者，我们的数据表明，通过使用合成抑制剂（如美替拉酮）或糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮）严格控制皮质醇过量可能会延长患者生存期。随着这些物质变得越来越广泛，我们希望检测到对生存参数的影响。

我们的数据表明，开放性肾上腺切除术是治疗巨大、潜在恶性肾上腺肿块的最初方法。本研究显示开放式方法对总生存率有益，但当包括所有复发部位时，无复发生存率没有差异。然而，我们机构先前公布的数据显示，尽管肿瘤较小且分期较低，但与腹腔镜切除术相比，开放切除术的切缘阳性切除率较低，肿瘤床和腹膜复发率也较低。腹膜复发是复发的第一个部位，复发明显后生存时间最短，最好通过精细的开放手术技术避免(4). 需要进一步研究，以明确哪些亚组可能受益于开放或腹腔镜手术。当然，一种偏见可能是，在我们的机构，所有潜在的恶性肾上腺肿瘤都是根据肿瘤学原理通过开放式肿瘤切除术进行手术的，腹腔镜切除的肿瘤在其他地方进行手术并转诊到我们的机构进行进一步的护理。

以往的回顾性研究表明，佐剂米托坦可有效提高无复发生存率(6). 然而，这些研究并非没有批评，其他报告的结果也不一样(23). 评估辅助放射治疗的研究结果甚至更加矛盾，假设主要依赖于相对较小的研究(9——11). 此外，由于放射技术和应用的差异，放射治疗的评估也很复杂。两项初步研究表明，放射治疗的益处在于显著降低了放射治疗局部失败的风险(9，10). 相反，最近的一项研究表明辅助放射治疗缺乏益处(11). 这项研究分析了16名在社区接受放射治疗的患者，超过40%的患者有微观或宏观残留疾病。因此，在复发或肿瘤扩散后，患者可能更有可能到三级转诊中心就诊。

我们的研究证实，在一个比最初报告大得多的患者队列中，辅助米托坦治疗对无复发生存率而非总生存率的益处。米托坦治疗对总生存率的影响可能会随着患者血清米托坦水平的随访和评估的增加而变得明显。无复发生存率是否可以作为总生存率的替代参数，或者是否依赖于非常不同的参数，这仍然是一个问题。我们相信，丝裂原坦，至少在耐受药物方案的患者中，可能对降低肿瘤负担和复发导致的发病率有有益的作用。此外，在米托坦治疗的同时进行放射治疗也是有益的。放射治疗在预防局部肿瘤床复发方面非常有效，并可能降低因原发部位经常大面积复发而导致的发病率。关于总生存率，在其他恶性肿瘤中，已经证明，为了证明辅助放射治疗带来的任何生存益处，往往需要大量的患者队列(24). 由于缺乏对照性前瞻性试验，这两种疗法都可以提供给非转移性ACC患者，并应取决于医生经验、患者合并症和患者偏好。关于放射治疗，唯一需要注意的是，大量患者，尤其是儿童和青少年，患有TP53型应避免在辅助环境中进行突变和放射治疗(25——28).

我们的研究存在一些局限性，主要局限性是我们对单中心患者队列的回顾性分析，该队列仅在复发或疾病进展后招募大量患者（补充图1）。这些局限性很可能导致对生存率和中位生存数的低估。另一方面，该研究可能低估了辅助治疗的真正效果，因为尽管使用了辅助治疗，但肿瘤复发患者仍存在转诊偏见。然而，单中心经验的一个优点是患者记录的可用性和患者ACC的明确病理证实。考虑到这些因素，我们认为ACC患者的总体预后可能比现有数据中反映的要好，辅助治疗甚至可能对患者生存率产生更大的影响，值得在进一步的回顾性分析和前瞻性研究中进行评估。局部疾病患者的肿瘤复发率很高，这也意味着需要探索其他辅助疗法，如细胞毒化疗，以减少令人担忧的肿瘤复发患者数量。在此之前，ACC患者的辅助治疗仍然是一个个体化的计划，应该综合可用的回顾性数据、医生经验和患者偏好。

致谢

我们感谢Sweta Budyal（印度孟买爱德华国王纪念医院）。

这项工作得到了国立卫生研究院拨款T32-DK007245（给T.E.）的支持。

披露摘要：G.D.H.咨询ISIS、Orphagen、Embara和Atterocor；持有Orphagen、Embara和Atterocor的股票；是Atterocor的部分所有者。所有其他作者都没有什么可披露的。

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