上下文:
嗜铬细胞瘤和交感副神经节瘤是罕见的神经内分泌肿瘤,目前还没有明确的组织学或分子标记物来区分良性和恶性肿瘤。
目标:
目的是确定原发肿瘤的位置和大小是否与恶性肿瘤和生存率降低有关。
设计和设置:
我们对嗜铬细胞瘤或交感副神经节瘤患者进行了回顾性图表回顾。
主要结果衡量标准:
根据肿瘤大小和位置分析总生存率和疾病特异性生存率。
结果:
60%的交感神经副神经节瘤患者和25%的嗜铬细胞瘤患者患有转移性疾病。转移更常见于位于纵隔(69%)和膈下副主动脉区的原发肿瘤,包括扎克坎德尔器官(66%)。有转移的患者原发肿瘤比无转移的患者大(P(P)< 0.0001). 交感神经副神经节瘤患者的总体生存期短于嗜铬细胞瘤患者(P(P)< 0.0001); 肿瘤增大与总生存期缩短相关(P(P)< 0.001). 交感神经副神经节瘤患者死于疾病的可能性是嗜铬细胞瘤患者的两倍(危险比=1.93;95%置信区间=1.20-3.12;P(P)= 0.007). 根据多变量分析,原发肿瘤的位置比原发肿瘤大小更能预测转移。
结论:
原发肿瘤的大小和位置是转移和总生存期缩短的重要临床风险因素。这些发现描述了这些肿瘤的随访和治疗。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是罕见的神经内分泌肿瘤。据嗜铬细胞瘤和副神经节瘤联盟称,预计全球每年将新增约55000例PHEO和PGL病例。这些肿瘤大多是良性的。尽管恶性肿瘤的发病率长期以来被认为是10%(1),其他人估计可能高达26%(2). 与许多其他癌症相比,恶性PHEO和PGL缺乏可靠区分其与良性肿瘤的组织学或分子标记物(1). 世界卫生组织分类列出了转移的存在,而不是局部侵犯,作为诊断恶性PHEO或PGL的唯一公认标准(三). 许多恶性肿瘤最初可能被归类为良性,原发肿瘤手术切除后无随访。不幸的是,这些病例中的一些后来可能会出现广泛转移性疾病,手术不再是一种选择,化疗可能有不同的疗效。不可切除转移瘤患者的5年总生存率为40–72%(4,5). 因此,有必要确定转移的临床预测因子,以更好地指导这些肿瘤患者的治疗和随访。
在过去的十年里,研究人员在了解这些肿瘤的遗传学和致癌性方面取得了重大进展。现在人们认识到,许多PHEO/PGL是细胞内氧代谢失调的结果(6). 除了与PHEO和PGL相关的明确描述的家族综合征外,如2型多内分泌肿瘤、1型神经纤维瘤病和von Hippel-Lindau病(7)线粒体琥珀酸脱氢酶复合物II亚单位B、C和D的失活种系突变也分别在PGL综合征4、3和1型中描述(8–10). 最近SDHAF2型(PGL综合征2型)(11,12),的SDHA公司、和TMEM127型已描述了与PHEO/PGLs相关的基因(13,14). 中的突变SDHB公司基因是最常见的与转移性PHEO和PGL相关的突变(2,15–17). 虽然这种关联的因果关系尚未确定,但很明显SDHB公司基因预测PHEOs/PGL的肿瘤侵袭性和不良生存率(18). 然而,相当多的转移性PHEO或PGL患者(≥50%)不携带SDHB公司生殖系突变(19).
小系列和病例报告表明,原发肿瘤的大小和位置可能是PHEOs/PGL侵袭性的临床预测因素。例如,转移在头颈部副交感神经性前列腺炎中是罕见的(20)大的原发性肿瘤经常与转移有关。因此,我们假设诊断时原发肿瘤的大小和位置是转移的危险因素,因此与PHEO或交感PGL(sPGL)患者的总体生存率降低相关。该分析的结果有助于指导这些肿瘤患者的治疗和随访的积极性。
受试者和方法
学科
在获得德克萨斯大学MD Anderson癌症中心机构审查委员会的批准后,我们搜索了MD Andrson肿瘤登记簿,并确定了1960年至2009年12月期间496名PHEO或PGL患者的医疗记录。我们使用Microsoft SQL Server(2008版;Microsoft Corporation,华盛顿州雷蒙德)和Microsoft Office(2007版;Microsoft公司)创建了一个大型数据库。我们包括96个变量,包括人口统计学、临床、实验室、影像学、病理学和治疗信息。通过病理、手术和/或放射学报告验证原发肿瘤的位置、大小和转移。根据肿瘤大小和位置分析总体生存率和疾病特异性生存率。由于头颈部的前列腺素L通常是非激素诱导的副交感神经肿瘤,因此这些肿瘤患者被排除在本研究之外。记录中的生化、放射学和/或组织病理学研究无法确认诊断的患者也被排除在外。
我们定义PHEO为起源于肾上腺髓质的嗜铬肿瘤,sPGL为起源于自主神经系统副神经节交感部分肾上腺髓质外的嗜铬瘤。根据原发肿瘤的位置对sPGL进行分类。识别出的5种sPGL分别是:纵隔、扎克坎德尔器官、膈下副主动脉(扎克坎德器官除外)、膀胱和其他(即胰周、肾周、,等。). 对于患有多个PHEO和/或sPGL的患者,数据统计一次,分析基于最大肿瘤的临床特征。
我们将转移性疾病定义为在正常情况下不存在嗜铬组织的解剖部位出现肿瘤,如骨骼、肝脏和肺部。转移患者被分为两组:在诊断时或诊断后6个月内有转移性疾病(同步转移)的患者,以及在原发肿瘤诊断和切除6个月或更长时间后发生转移性疾病的患者(异时转移)。
统计分析
描述性统计用于提供数据摘要。报告分类变量的频率和百分比;和汇总统计,包括平均值,标准偏差计算连续结果的中位数和范围。我们使用了χ2测试比较患者亚组之间的分类变量。对于连续变量,我们使用Wilcoxon秩和检验来评估患者亚组之间的分布差异。我们使用Kaplan-Meier方法估计总生存率,并使用log-rank检验比较患者亚组之间的总生存率;总生存率定义为从原发肿瘤诊断之日到死亡之日或患者最后随访之日的时间。评估单变量和多变量Cox比例风险回归模型,以评估临床因素与总生存率的相关性。所有测试都是双向的,并且P(P)小于0.05的值被认为具有统计学意义。所有分析均使用SAS(9.1版;SAS Institute,Cary,NC)和S-plus 8.0(TIBCO Software Inc.,Palo Alto,CA)进行。
结果
患者人口统计
排除后,研究组包括371名患者。其中,267人患有PHEO,104人患有sPGL。无论肿瘤类型如何,诊断时患者的中位年龄为41岁(范围为5-83岁)。该队列包括185名男性和186名女性。男性PHEO(46.1%)少于sPGL(59.6%;P(P)= 0.019). 按种族划分的肿瘤类型分布与总体分布相似,但有以下例外:非洲裔美国人的sPGL(19.2%)多于PHEO(7.9%),白人sPGLs(63.5%)少于PHEOs(76.8%);P(P)= 0.013) (表1).
患者人口统计. | PHEO公司. | sPGL公司. | P(P)价值. | 总计. |
---|
总体 | 267 (72%) | 104 (28%) | | 371 (100%) |
年龄(年)一 | 41 (6-83) | 41 (5-77) | 0.497b条 | 41 (5-83) |
性别 | | | | |
男性 | 123 (46.1%) | 62 (59.6%) | 0.019c(c) | 185 (49.9%) |
女性 | 144 (53.9%) | 42 (40.4%) | | 186 (50.1%) |
比赛 | | | | |
白色 | 205 (76.8%) | 66 (63.5%) | 0.013c(c) | 271 (73.0%) |
西班牙裔 | 29 (10.8%) | 13 (12.5%) | | 42 (11.3%) |
非洲裔美国人 | 21 (7.9%) | 20 (19.2%) | | 41 (11.0%) |
其他 | 12 (4.5%) | 5 (4.8%) | | 17 (4.6%) |
肿瘤大小(cm)一,d日 | 5.2 (0.4-21) | 7 (1-24) | 0.002b条 | 6 (0.4-24) |
患者人口统计. | PHEO公司. | sPGL公司. | P(P)价值. | 总计. |
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总体 | 267 (72%) | 104 (28%) | | 371 (100%) |
年龄(年)一 | 41 (6-83) | 41 (5-77) | 0.497b条 | 41 (5-83) |
性别 | | | | |
男性 | 123 (46.1%) | 62 (59.6%) | 0.019c(c) | 185 (49.9%) |
女性 | 144 (53.9%) | 42 (40.4%) | | 186 (50.1%) |
比赛 | | | | |
白色 | 205 (76.8%) | 66 (63.5%) | 0.013c(c) | 271 (73.0%) |
西班牙裔 | 29 (10.8%) | 13 (12.5%) | | 42 (11.3%) |
非洲裔美国人 | 21 (7.9%) | 20 (19.2%) | | 41 (11.0%) |
其他 | 12 (4.5%) | 5 (4.8%) | | 17 (4.6%) |
肿瘤大小(cm)一,d日 | 5.2 (0.4-21) | 7 (1-24) | 0.002b条 | 6 (0.4-24) |
患者人口统计. | PHEO公司. | sPGL公司. | P(P)价值. | 总计. |
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总体 | 267 (72%) | 104 (28%) | | 371 (100%) |
年龄(年)一 | 41 (6-83) | 41 (5-77) | 0.497b条 | 41 (5-83) |
性别 | | | | |
男性 | 123 (46.1%) | 62 (59.6%) | 0.019c(c) | 185 (49.9%) |
女性 | 144 (53.9%) | 42 (40.4%) | | 186 (50.1%) |
比赛 | | | | |
白色 | 205 (76.8%) | 66 (63.5%) | 0.013c(c) | 271 (73.0%) |
西班牙裔 | 29 (10.8%) | 13 (12.5%) | | 42 (11.3%) |
非洲裔美国人 | 21 (7.9%) | 20 (19.2%) | | 41 (11.0%) |
其他 | 12 (4.5%) | 5 (4.8%) | | 17 (4.6%) |
肿瘤大小(cm)一,d日 | 5.2 (0.4-21) | 7 (1-24) | 0.002b条 | 6 (0.4-24) |
患者人口统计. | PHEO公司. | sPGL公司. | P(P)价值. | 总计. |
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总体 | 267 (72%) | 104 (28%) | | 371 (100%) |
年龄(年)一 | 41 (6-83) | 41 (5-77) | 0.497b条 | 41 (5-83) |
性别 | | | | |
男性 | 123 (46.1%) | 62 (59.6%) | 0.019c(c) | 185 (49.9%) |
女性 | 144 (53.9%) | 42 (40.4%) | | 186 (50.1%) |
比赛 | | | | |
白色 | 205 (76.8%) | 66 (63.5%) | 0.013c(c) | 271 (73.0%) |
西班牙裔 | 29 (10.8%) | 13 (12.5%) | | 42 (11.3%) |
非洲裔美国人 | 21 (7.9%) | 20 (19.2%) | | 41 (11.0%) |
其他 | 12 (4.5%) | 5 (4.8%) | | 17 (4.6%) |
肿瘤大小(cm)一,d日 | 5.2 (0.4-21) | 7 (1-24) | 0.002b条 | 6 (0.4-24) |
肿瘤大小
290名患者的原发肿瘤大小可用。242例(83.5%)、41例(14.1%)和7例(2.4%)患者的大小分别由病理、放射学和手术报告确定。
计算机断层扫描术于1976年在我们学院开始使用。在371例患者中,有27例(7.2%)在1976年之前被诊断为PHEO/sPGL。9例发生转移。因此,有可能遗漏了一些患有转移性疾病的患者。
按肿瘤类型和部位划分的疾病状态
在267例PHEOs患者中,68例(25.5%)有转移,其中37例有异时转移。在104例sPGL患者中,63例(60.6%)有转移,其中27例有异时转移。sPGL患者的转移几率是PHEO患者的近4.5倍[比值比=4.5;95%可信区间(CI)=2.8–7.3;P(P)< 0.001]. 在sPGL患者中,原发肿瘤位于纵隔内(69%)或膈下副主动脉区(包括扎克坎德尔器官(66%))的患者转移率较高。21例患者的原发肿瘤位于扎克坎德尔器官内,其中14例有转移(表2).
sPGL位置. | 非金属的. | 元静态. | 总计. |
---|
膈下副主动脉 | 16 (34%) | 31 (65.9%) | 47 |
扎克坎德尔器官 | 7 (33.3%) | 14 (66.6%) | 21 |
纵隔 | 4 (30.7%) | 9 (69.2%) | 13 |
膀胱 | 5 (55.5%) | 4 (44.4%) | 9 |
其他 | 9 (64.2%) | 5 (35.7%) | 14 |
sPGL位置. | 非转移性. | 元静态. | 总计. |
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膈下副主动脉 | 16 (34%) | 31 (65.9%) | 47 |
扎克坎德尔器官 | 7 (33.3%) | 14 (66.6%) | 21 |
纵隔 | 4 (30.7%) | 9 (69.2%) | 13 |
膀胱 | 5 (55.5%) | 4 (44.4%) | 9 |
其他 | 9 (64.2%) | 5 (35.7%) | 14 |
sPGL位置. | 非转移性. | 元静态. | 总计. |
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膈下副主动脉 | 16 (34%) | 31 (65.9%) | 47 |
Zuckerkandl器官 | 7 (33.3%) | 14 (66.6%) | 21 |
纵隔 | 4 (30.7%) | 9 (69.2%) | 13 |
膀胱 | 5 (55.5%) | 4 (44.4%) | 9 |
其他 | 9 (64.2%) | 5 (35.7%) | 14 |
sPGL位置. | 非转移性. | 元静态. | 总计. |
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膈下副主动脉 | 16 (34%) | 31 (65.9%) | 47 |
扎克坎德尔器官 | 7 (33.3%) | 14 (66.6%) | 21 |
纵隔 | 4 (30.7%) | 9 (69.2%) | 13 |
膀胱 | 5 (55.5%) | 4 (44.4%) | 9 |
其他 | 9 (64.2%) | 5 (35.7%) | 14 |
按肿瘤类型划分的总生存率
受审查观察的中位随访时间为5.8年(范围为0.01-57.3年)。四名在尸检时被诊断为肿瘤的PHEO患者被排除在总体生存分析之外。在分析其余263例PHEO患者和104例sPGL患者的总生存率时,我们发现PHEO病人的总生存期为20.69年(95%CI=17.04-30.80),而PHEO为9.45年(95%CI=6.53-16.80;log-rank检验,P(P)<0.0001)对于sPGL患者(图1A) ●●●●。尽管sPGL患者的中位生存率低于PHEO患者,但转移性疾病患者的生存率在两种肿瘤类型之间是相似的(log-rank检验,P(P)= 0.881) (图1B) ●●●●。
![A、 PHEO和sPGL患者的总体生存率。四名在尸检时被诊断为肿瘤的PHEO患者被排除在总体生存分析之外。B、 转移性PHEO和sPGL患者的总体生存率。E/N,事件数/患者总数。](https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jcem/96/3/10.1210_jc.2010-1946/3/m_zeg0031178980001.jpeg?Expires=1722443623&Signature=mei6JDgN-TjRN~R6UzFsQV-E4FoBgTsVe7EkaygBIenX3XFDKRw7dcVoB09R1sV8TAy3Jn7HZSTAZUQ7GcJEuJ87mwT0WWQ4JY5qv1YeQGKj-KIutE3m5YSnWDxMzaf60BWKCLEHhxPfxpsyPlKP-tOEA9K6CZGrMkf4fjWNhp2TkuBzpu9kxUCZb7AzdG~TnzytMflWP1ermwBhOdSmFjMxagJt3iieyz99Xm-ywML61h8EjI3ZUwPWWeWDDGJQdeRndHgizudtWlYzaCnhGiGiu9Pu7b4n5N44L41jWgBkqN-UriH3X3KPRvgm23EeZxE30ZBEtn~RjUBXMDFsSA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA)
图1。
A、 PHEO和sPGL患者的总体生存率。尸检时诊断为肿瘤的四名PHEO患者被排除在总生存率分析之外。B、 转移性PHEO和sPGL患者的总体生存率。E/N,事件数/患者总数。
按疾病状态划分的肿瘤大小
290名患者的原发肿瘤大小可供分析。其中201例无转移,89例有转移。转移性PHEO和sPGL患者的原发肿瘤大小大于非转移性疾病患者。无论肿瘤位置如何,与转移相关的肿瘤的中位原发肿瘤大小为8.2cm。与转移无关的肿瘤的中位原发肿瘤大小为4.9cm(Wilcoxon秩和检验,P(P)< 0.0001) (图2A) ●●●●。转移性PHEO和转移性sPGL的肿瘤大小中位数没有差异(中位数为9.0与。7.5厘米;P(P)= 0.138) (图2B) ●●●●。令人惊讶的是,16%的转移性疾病患者(89名有完整肿瘤大小数据的患者中有14名患者)的原发肿瘤小于5cm。其中,11名患者(78.5%)患有sPGL,包括同步淋巴结转移疾病(n=5)、同步肝转移疾病(n=1)、同步主动脉弓转移(n=1),异时性骨转移(n=3),异时性乳腺转移(n=1)。14例患者中有3例(21.4%)患有PHEO,其中2例同时转移到肝脏,1例同时转移至淋巴结。
![A、 转移性和非转移性肿瘤患者的原发肿瘤大小。B、 转移性PHEO和sPGL中的原发肿瘤大小。](https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jcem/96/3/10.1210_jc.2010-1946/3/m_zeg0031178980002.jpeg?Expires=1722443623&Signature=BnIil~bvF5VMA~G2kTMJnQ5vAUQFvVXz7YkpJ~wyUQcYVT8v9LuAgk3mbb7ncUqqkS8lU0KTgzjPwZIHRoCGcDZCA6Mx5XciTQSp4k5OgpaSx7PtoLFDazoog8U-thNTTcLZi0VF3AJiNDAatiaHYZpZwA4yeTz3Qp0~SIA6tZrTaBOwUQyCavNjEkjv4CaXZVz0qY1DYSIL0cG6eTdluLXsUOGf8Kjw9s4nbahPjPwSBLzcCJv59dkpjmbbgE7zXYog-ATaolwAETG6Wgw-w6l8PaAMF6-dYeTshUqVtSHY-r843oGPfGOBmQASEdYV45XoKW6Cy6-MXWLj-JpUGg__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA)
图2。
A、 转移性和非转移性肿瘤患者的原发肿瘤大小。B、 转移性PHEO和sPGL中的原发肿瘤大小。
肿瘤大小和总生存率
肿瘤大于等于5cm的患者的中位生存时间为15.0年(95%CI=7.6–25.1)。肿瘤小于5cm的患者的中位生存时间为18.5年(95%CI=16.5–NA;log-rank检验,P(P)= 0.009).
死亡危险比:Cox比例危险回归模型
在单变量分析中,肿瘤增大与总体生存率降低显著相关(HR=1.11;95%CI=1.06-1.15;P(P)< 0.0001). 肿瘤大小在多变量模型中仍然显著(HR=1.08;95%CI=1.04–1.13;P(P)=0.0003),同时根据年龄、性别和肿瘤位置进行调整。sPGL患者的死亡风险高出两倍(HR=2.03;95%CI=1.43-2.89;P(P)<0.0001)。肿瘤类型(即sPGL或PHEO)在HR为1.93的多变量模型中也保持显著性(95%CI=1.20-3.12;P(P)= 0.0003;表3). 对诊断时无转移性PHEO患者的单独分析显示出类似的结果(表4).
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
---|
患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
---|
年龄(年) | 367 | 135 | 1.03 (1.02-1.04) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.02 (1.01-1.04) | 0.004 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 183 | 75 | 1 | | 143 | 46 | 1 | |
雌性 | 184 | 60 | 0.77 (0.55-1.08) | 0.128 | 144 | 40 | 0.95 (0.61-1.48) | 0.823 |
肿瘤类型 | | | | | | | | |
嗜铬细胞瘤 | 263 | 85 | 1 | | 211 | 57 | 1 | |
副神经节瘤 | 104 | 50 | 2.03 (1.43-2.89) | <0.0001 | 76 | 29 | 1.93 (1.20-3.12) | 0.007 |
肿瘤大小(cm) | 287 | 86 | 1.11 (1.06-1.15) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.08 (1.04-1.13) | 0.0003 |
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
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患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
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年龄(年) | 367 | 135 | 1.03 (1.02-1.04) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.02 (1.01-1.04) | 0.004 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 183 | 75 | 1 | | 143 | 46 | 1 | |
雌性 | 184 | 60 | 0.77 (0.55-1.08) | 0.128 | 144 | 40 | 0.95 (0.61-1.48) | 0.823 |
肿瘤类型 | | | | | | | | |
嗜铬细胞瘤 | 263 | 85 | 1 | | 211 | 57 | 1 | |
副神经节瘤 | 104 | 50 | 2.03 (1.43-2.89) | <0.0001 | 76 | 29 | 1.93 (1.20-3.12) | 0.007 |
肿瘤大小(cm) | 287 | 86 | 1.11 (1.06-1.15) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.08 (1.04-1.13) | 0.0003 |
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
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患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
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年龄(年) | 367 | 135 | 1.03 (1.02-1.04) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.02 (1.01-1.04) | 0.004 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 183 | 75 | 1 | | 143 | 46 | 1 | |
雌性 | 184 | 60 | 0.77 (0.55-1.08) | 0.128 | 144 | 40 | 0.95 (0.61-1.48) | 0.823 |
肿瘤类型 | | | | | | | | |
嗜铬细胞瘤 | 263 | 85 | 1 | | 211 | 57 | 1 | |
副神经节瘤 | 104 | 50 | 2.03 (1.43-2.89) | <0.0001 | 76 | 29 | 1.93 (1.20-3.12) | 0.007 |
肿瘤大小(cm) | 287 | 86 | 1.11 (1.06-1.15) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.08 (1.04-1.13) | 0.0003 |
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
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患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
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年龄(年) | 367 | 135 | 1.03 (1.02-1.04) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.02 (1.01-1.04) | 0.004 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 183 | 75 | 1 | | 143 | 46 | 1 | |
雌性 | 184 | 60 | 0.77 (0.55-1.08) | 0.128 | 144 | 40 | 0.95 (0.61-1.48) | 0.823 |
肿瘤类型 | | | | | | | | |
嗜铬细胞瘤 | 263 | 85 | 1 | | 211 | 57 | 1 | |
副神经节瘤 | 104 | 50 | 2.03 (1.43-2.89) | <0.0001 | 76 | 29 | 1.93 (1.20-3.12) | 0.007 |
肿瘤大小(cm) | 287 | 86 | 1.11 (1.06-1.15) | <0.0001 | 287 | 86 | 1.08 (1.04-1.13) | 0.0003 |
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
---|
患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
---|
年龄(年) | 237 | 67 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 | 192 | 44 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 109 | 35 | 1 | | 87 | 21 | 1 | |
雌性 | 128 | 32 | 0.78 (0.48-1.26) | 0.314 | 105 | 23 | 0.85 (0.47-1.53) | 0.581 |
肿瘤大小(cm) | 192 | 44 | 1.09 (1.02-1.15) | 0.007 | 192 | 44 | 1.04 (0.98-1.11) | 0.178 |
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
---|
患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
---|
年龄(年) | 237 | 67 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 | 192 | 44 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 109 | 35 | 1 | | 87 | 21 | 1 | |
雌性 | 128 | 32 | 0.78 (0.48-1.26) | 0.314 | 105 | 23 | 0.85 (0.47-1.53) | 0.581 |
肿瘤大小(cm) | 192 | 44 | 1.09 (1.02-1.15) | 0.007 | 192 | 44 | 1.04 (0.98-1.11) | 0.178 |
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
---|
患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
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年龄(年) | 237 | 67 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 | 192 | 44 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 109 | 35 | 1 | | 87 | 21 | 1 | |
雌性 | 128 | 32 | 0.78 (0.48-1.26) | 0.314 | 105 | 23 | 0.85 (0.47-1.53) | 0.581 |
肿瘤大小(cm) | 192 | 44 | 1.09 (1.02-1.15) | 0.007 | 192 | 44 | 1.04 (0.98-1.11) | 0.178 |
协变量. | 单变量分析. | 多元分析. |
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患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. | 患者人数. | 死亡人数. | 心率(95%置信区间). | P(P)价值. |
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年龄(年) | 237 | 67 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 | 192 | 44 | 1.04 (1.02-1.06) | <0.001 |
性别 | | | | | | | | |
男性 | 109 | 35 | 1 | | 87 | 21 | 1 | |
雌性 | 128 | 32 | 0.78 (0.48-1.26) | 0.314 | 105 | 23 | 0.85 (0.47-1.53) | 0.581 |
肿瘤大小(cm) | 192 | 44 | 1.09 (1.02-1.15) | 0.007 | 192 | 44 | 1.04 (0.98-1.11) | 0.178 |
同步的频率与。异时转移
51%的转移性疾病患者有同步转移,49%的患者有异时性疾病。在73%的同步转移患者中,恶性肿瘤的诊断是由其转诊机构作出的。
截至诊断日期的总生存率
多变量Cox比例风险模型显示,1985年之前诊断为PHEO和sPGL的患者的总生存率与1985年之后诊断为这些肿瘤的患者的总生存率没有差异(HR=1.12;95%CI=0.62–2.04;P(P)= 0.70).
遗传综合征疾病
在我们的队列中,115名患者接受了基因检测。73例检测呈阳性(房地产税= 43,VHL(甚高频)= 14,SDHB公司= 12,SDHD公司= 2,SDHC公司= 1,MEN1(菜单1)= 1). 三名转移性PHEO携带生殖系的患者房地产税突变。VHL(甚高频)在两名转移性PHEO患者中发现突变(DNA变化约500 G>A和约457 T>c)。一名转移性PHEO患者出现MEN1表型。
遗传分析SDHB公司,SDHC公司,以及SDHD公司突变于2005年引入我们的研究所。21例转移性肿瘤患者的生殖系分析SDHx公司突变,9名患者携带SDHB公司突变(43%),其中一个是SDHC公司缺失突变(4.8%)。表5描述了转移性PHEO/sPGL患者的原发肿瘤大小和位置,这些患者是以下疾病的携带者SDHx公司突变。
表5。患者的人口统计学SDHB公司和SDHC公司突变和转移性PHEOs和sPGL
Dx年龄(年). | 突变. | 原发肿瘤大小(cm). | Dx公司. | 位置. | 外显子. | DNA变化. | 状态. |
---|
42 | SDHB公司 | 15 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
28 | SDHB公司 | 8.5 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | NED公司 |
50 | SDHB公司 | 10 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 2 | c.112_113英寸CC | 国防部 |
50 | SDHC公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
12 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 副主动脉 | 7 | c.688英寸G | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 9 | sPGL公司 | 副主动脉 | 2 | c.137克>安 | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 4.9 | sPGL公司 | 副肾性 | 6 | c.642克>摄氏度 | 全轮驱动 |
26 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 4 | c.418克>吨 | 国防部 |
54 | SDHB公司 | 3.2 | 菲奥 | R-肾上腺 | 7 | Arg242希氏 | NED公司 |
31 | SDHB公司 | 不适用 | 菲奥 | R-肾上腺 | 4 | c.418克>吨 | NED公司 |
Dx年龄(年). | 突变. | 原发肿瘤大小(cm). | Dx公司. | 位置. | 外显子. | DNA改变. | 状态. |
---|
42 | SDHB公司 | 15 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
28 | SDHB公司 | 8.5 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | NED公司 |
50 | SDHB公司 | 10 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 2 | c.112_113英寸CC | 国防部 |
50 | SDHC公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
12 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 副主动脉 | 7 | c.688英寸G | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 9 | sPGL公司 | 副主动脉 | 2 | c.137克>安 | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 4.9 | sPGL公司 | 副肾性 | 6 | c.642 G>c | AWD公司 |
26 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 4 | c.418克>吨 | 国防部 |
54 | SDHB公司 | 3.2 | 菲奥 | R-肾上腺 | 7 | Arg242海斯 | NED公司 |
31 | SDHB公司 | 不适用 | 菲奥 | R-肾上腺 | 4 | c.418克>吨 | NED公司 |
表5。患者的人口统计学SDHB公司和SDHC公司突变和转移性PHEOs和sPGL
Dx年龄(年). | 突变. | 原发肿瘤大小(cm). | Dx公司. | 位置. | 外显子. | DNA改变. | 状态. |
---|
42 | SDHB公司 | 15 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
28 | SDHB公司 | 8.5 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | NED公司 |
50 | SDHB公司 | 10 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 2 | c.112_113英寸CC | 国防部 |
50 | SDHC公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
12 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 副主动脉 | 7 | c.688英寸G | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 9 | sPGL公司 | 副主动脉 | 2 | c.137克>安 | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 4.9 | sPGL公司 | 副肾性 | 6 | c.642克>摄氏度 | 全轮驱动 |
26 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 4 | c.418克>吨 | 国防部 |
54 | SDHB公司 | 3.2 | 菲奥 | R-肾上腺 | 7 | Arg242海斯 | NED公司 |
31 | SDHB公司 | 不适用 | 菲奥 | R-肾上腺素 | 4 | c.418克>吨 | NED公司 |
Dx年龄(年). | 突变. | 原发肿瘤大小(cm). | Dx公司. | 位置. | 外显子. | DNA改变. | 状态. |
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42 | SDHB公司 | 15 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
28 | SDHB公司 | 8.5 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | NED公司 |
50 | SDHB公司 | 10 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 2 | c.112_113英寸CC | 国防部 |
50 | SDHC公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | | 完全删除 | 国防部 |
12 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 副主动脉 | 7 | c.688英寸G | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 9 | sPGL公司 | 副主动脉 | 2 | c.137克>安 | 全轮驱动 |
49 | SDHB公司 | 4.9 | sPGL公司 | 副肾性 | 6 | c.642克>摄氏度 | 全轮驱动 |
26 | SDHB公司 | 不适用 | sPGL公司 | 祖卡坎德尔 | 4 | c.418克>吨 | 国防部 |
54 | SDHB公司 | 3.2 | 菲奥 | R-肾上腺 | 7 | Arg242海斯 | NED公司 |
31 | SDHB公司 | 不适用 | 费欧牌手表 | R-肾上腺 | 4 | c.418克>吨 | NED公司 |
讨论
恶性PHEO和sPGL是罕见的侵袭性肿瘤,与生存率降低有关。原发肿瘤经手术切除后,经常出现远处无法切除的转移。根据我们的研究,高达50%的恶性肿瘤患者会出现异时转移性疾病。迄今为止,手术是唯一可以治愈局部复发或远处可切除转移患者的治疗方法。不幸的是,没有可靠的组织学特征来区分良性和恶性原发肿瘤。因此,许多患者在原发肿瘤切除后没有得到足够的随访护理;这使得早期识别复发性疾病变得困难,这可能会产生毁灭性的影响,因为早期检测是肿瘤可切除性的关键。原发肿瘤的特征,如局部血管或周围组织的浸润,以及肿瘤的大小和位置,都被怀疑是恶性肿瘤的预测因素。鉴于这些肿瘤的罕见性,临床研究未能证实这些方面是恶性肿瘤和生存的预测因素。
然而,我们发现原发肿瘤的大小和类型与PHEO和sPGL患者的转移和总生存率降低显著相关。sPGL患者的总体生存率低于PHEO患者。与戈尔茨坦之前的发现相反等。(21)我们发现,大约65-70%的sPGL起源于膈下副神经节或纵隔,而只有25%的PHEO患者有转移性疾病。在膈下主动脉旁sPGL患者组中,我们包括起源于扎克坎德尔器官的肿瘤,1901年奥地利解剖病理学家埃米尔·扎克坎德尔(Emil Zuckerkandl)最初描述的在主动脉旁肠系膜下动脉下方和主动脉分叉上方发现的嗜铬组织(22). 在我们的研究中,来源于扎克坎德尔器官的sPGL中有66%与转移相关。至于其他sPGL,例如起源于膀胱的sPGL的转移率相似。
尽管PHEOs/sPGL的共同来源,肾上腺髓质的肿瘤发生机制可能与其他交感神经节的肿瘤发生机理不同。肾上腺髓质被认为是一种改良的交感自主神经系统神经节。与其他交感神经节不同,肾上腺髓质因大量苯乙醇胺N-甲基转移酶而直接向血流中释放肾上腺素。这与交感神经节不同,后者的去甲肾上腺素是分泌到突触空间的主要儿茶酚胺。皮质醇对苯乙醇胺N-甲基转移酶的正向调节(23,24)由于PHEO的恶性肿瘤发病率低于sPGL,因此我们推测肾上腺皮质可能影响某些个体肾上腺髓质恶性肿瘤的发展。虽然这在肾上腺组织中没有得到证实,但在甲状腺组织中也有发现(滤泡细胞与神经内分泌滤泡旁细胞的相互作用)(25).
PHEOs/sPGL是大小可变的肿瘤。有人认为恶性肿瘤的风险与肿瘤大小的增加有关(26,27). 没有明确的界限大小来区分良性和恶性病变。我们的研究结果表明,恶性肿瘤患者在肿瘤大于等于5厘米时生存率降低。然而,在几乎16%的转移性肿瘤患者中,原发性肿瘤小于5cm。在我们组中,11个(78.5%)是sPGLs,3个是PHEO。在我们的系列研究中,转移性和非转移性肿瘤的大小有很大的差异。例如,一些肿瘤小到2厘米的患者患有同步转移疾病(淋巴结转移),1厘米的肿瘤在手术切除后1年内产生转移疾病(骨)。这些发现应该鼓励临床医生在早期诊断、治疗和随访中积极进取,而不是假设小肿瘤总是良性的。
在单变量分析中,女性有降低死亡风险的趋势,尽管没有达到统计学意义。在三个潜在的临床预测因素(肿瘤大小、性别和位置)中,在单变量和多变量分析中,原发肿瘤的位置与最高死亡率相关,其次是原发肿瘤大小。
自从Baysal的(28)PHEOs/sPGL与琥珀酸脱氢酶复合物突变之间的关系的初步描述,接近这些肿瘤的方式已经改变。迄今为止,17-35%的PHEOs/sPGL与遗传性种系突变有关(7,15). 中的突变房地产税,NF1型,以及VHL(甚高频)基因引起以PHEO为主的表型,而SDHx公司基因主要与PGL相关。有强有力的证据支持PGL基因突变之间的关系SDHB公司基因与恶性肿瘤的存在(2,19,29,30). 自2005年以来,我们的机构提供SDHx公司对所有转移性PHEO/sPGL患者进行基因检测。尽管如此,由于其最近引入临床实践、成本高、缺乏保险范围,以及患者害怕因将基因突变传递给子女而受到歧视或感到内疚,本研究中的大多数患者缺乏遗传分析。现在检测变得更为广泛,基因检测的保险范围正在增加,随着2008年《基因信息非歧视法案》的通过,很可能会有更多的患者在不担心保险歧视的情况下获得基因检测。我们现在正在考虑重新联系我们的患者和家人,以提供基因检测。
在进行基因分析的患者中,约50%的转移性肿瘤的种系检测呈阳性SDHB公司突变。在大多数患者中,该病被确定为sPGL而非PHEO。最近,生殖系的流行率很高SDHD公司和SDHB公司起源于纵隔和扎克坎德尔器官的sPGL患者发生了突变(31). 因为转移性sPGL在PGL综合征1型中并不常见(32,33),我们怀疑这些患者中有相当多的人携带SDHB公司突变。PHEO/sPGL在PGL综合征3型中明显非常罕见(34,35)在最近描述的PGL综合征2型中,其发病率未知(11,12). 我们发现一名转移性sPGL患者携带一个完整的SDHC公司常规基因检测未发现的基因缺失。因为SDHC公司转移性PHEO或sPGL患者不经常进行基因分析,可能SDHC公司突变可能高于预期。是否为种系SDHB公司突变是肿瘤转移的独立危险因素,是进一步研究的课题。
转移性PHEOs/PGL的生存研究仅限于小系列。交感PGL更容易发生转移。当发生转移时,它们表现出与转移性PHEO相似的攻击性。这些结果可能令人惊讶,因为SDHB公司-阳性肿瘤(主要是sPGL)与生存率降低有关(18). 因此,导致这两种类型肿瘤出现转移的最终机制在大量患者中可能是相似的。事实上,许多明显散发的PHEO和sPGL除了抑制氧化还原酶酶和增加细胞内低氧诱导因子浓度外,还可能表现出类似且丰富的血管生成、缺氧和细胞外基质元素表达(36). 然而,在一些SDHB相关的PHEO和sPGL中,HIF2α过度表达(37)假缺氧可能起重要作用。
本研究的主要影响与PHEOs/sPGL患者的随访时间和所需手术治疗有关。大约35%的患者有转移。尽管这一数字可能反映了转诊偏见,但在一种罕见疾病的背景下,它强烈表明超过10%的肿瘤是恶性的。其中许多患者在最初诊断数年后发现了转移瘤。我们建议对sPGL患者、所有基因突变携带者以及所有肿瘤大于等于5cm的患者进行长期随访。后续研究应包括生化研究,如血浆后肾,以及放射研究,如计算机断层扫描或磁共振成像。我们无法提供这些肿瘤的随访指南,因为为患者提供的随访策略由每位治疗医生自行决定。尽管20世纪80年代初引入了放射和核医学研究,并确定了用于随访的生化标记物,但我们机构过去25年的存活率与几年前观察到的存活率没有差异。也许,随着对易感人群的早期筛查和新疗法的开发,存活率将有所提高。同时,必须收集转诊机构在该疾病方面的经验,并将其作为指导方针,向临床医生提供有关如何处理这些罕见肿瘤患者的具体细节。在等待这些指南出台的同时,应提供个性化的多学科方法。
我们的结果可以影响切除PHEOs/sPGL的手术方法的选择。尽管腹腔镜手术在良性PHEO患者中被认为是安全的(38),转移性PHEOs/sPGL的经验有限。腹腔镜在原发性肾上腺恶性肿瘤患者中的应用存在争议,因为腹腔镜方法在淋巴结取样方面较差,并且在大型肿瘤中存在肿瘤破裂的实际风险(39,40); 因此,我们建议对sPGL患者采取谨慎的治疗方法,无论原发肿瘤大小如何,对于PHEOs为5cm或更大。
我们的研究有一些局限性,包括回顾性审查的固有局限性。这项研究可能反映了对癌症机构的转诊偏见。我们的结果应该谨慎解释,因为恶性肿瘤的发生率可能不适用于整个人群。最后,我们缺乏对整个队列的遗传分析。
然而,这项研究具有多重优势。所有病理标本和放射学研究都经过了专家的审查,他们已经确认了诊断,并且已经将转移淋巴结与多个PGL进行了区分。大多数患者进行了长期随访。此外,据我们所知,本研究是单个机构中描述PHEOs/sPGL患者转移相关临床因素的最大系列研究。
总之,原发肿瘤大小和原发肿瘤位置是与PHEOs/sPGL患者转移和总生存率降低相关的重要临床因素。许多患有这些肿瘤的患者在诊断和长期随访时需要更积极的手术方法。
致谢
披露摘要:作者没有什么要披露的。
缩写:
CI公司
人力资源
PGL公司
PHEO公司
sPGL公司
工具书类
1 艾森霍费尔
G公司
,伯恩斯坦
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,Brouwers公司
FM公司
,张(音译)
NK公司
,达希亚
损益
,德克里杰
右后
,佐丹奴
TJ公司
,格林
洛杉矶
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DS公司
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H(H)
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WM公司
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吉咪
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,阿罗宁
N个
,斯基亚维
F类
,博阿雷托
F类
,Opocher公司
G公司
,托莱多
无线电高度表
,托莱多
服务提供商
,斯蒂尔斯
C
,阿吉亚尔
钢筋混凝土
,达希亚
损益
2010
TMEM127的种系突变导致嗜铬细胞瘤的易感性。
自然基因
42
:229
–233
15 阿马尔
L(左)
,贝尔特拉
J型
,包丁
E类
,Ajzenberg公司
C
,布列萨克-德佩列特
B类
,沙布尔
O(运行)
,沙蒙坦
B类
,德勒梅
B类
,吉拉德
S公司
,穆拉特
A类
,尼科利·西尔
P(P)
,理查德
S公司
,罗默
V(V)
,萨杜尔
JL公司
,斯特伦普夫
L(左)
,施伦贝格尔
M(M)
,贝尔塔尼亚
X(X)
,普卢安
PF公司
,朱内梅特
X(X)
,吉梅内兹·罗基普洛
AP公司
2005
嗜铬细胞瘤或功能性副神经节瘤的基因检测。
临床肿瘤学杂志
23
:8812
–8818
16 本
判定元件
,吉梅内兹·罗基普洛
AP公司
,雷利
年少者
,贝尔特拉
J型
,伯吉斯
J型
,Byth公司
K(K)
,克罗克森
M(M)
,达希亚
损益
,埃尔斯顿
M(M)
,吉姆
O(运行)
,亨利
D类
,赫尔曼
P(P)
,默迪
V(V)
,大肠杆菌Sire
P(P)
,帕西耶卡
JL公司
,罗默
V(V)
,塔克
K(K)
,朱内梅特
X(X)
,沼泽
流行音乐播音员
,普卢安
PF公司
,罗宾逊
BG公司
2006
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征的临床表现和外显率。
临床内分泌与代谢杂志
91
:827
–836
17 Brouwers公司
FM公司
,艾森霍费尔
G公司
,道
JJ公司
,康德
青年成就组织
,亚当斯
KT公司
,Linehan公司
WM公司
,帕察克
K(K)
2006
恶性儿茶酚胺类副神经节瘤患者SDHB生殖系突变的高频率:基因检测的意义。
临床内分泌与代谢杂志
91
:4505
–4509
18 阿马尔
L(左)
,包丁
E类
,比尔尼雄
N个
,佩拉尔
S公司
,西尔韦拉
S公司
,贝尔特拉
J型
,贝尔塔尼亚
X(X)
,施伦贝格尔
M(M)
,朱内梅特
X(X)
,吉梅内兹·罗基普洛
AP公司
,普卢安
PF公司
2007
琥珀酸脱氢酶B基因突变可预测恶性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的生存率。
临床内分泌与代谢杂志
92
:3822
–3828
19 诺依曼
惠普
,保罗
C
,佩奇科夫斯卡
M(M)
,博施(Bausch)
B类
,麦克维尼
SR公司
,穆雷桑
M(M)
,布赫塔
M(M)
,法兰克
G公司
,克里什
J型
,布莱
助教
,霍格勒
S公司
,Boedeker公司
科科斯群岛
,Opocher公司
G公司
,希珀
J型
,Januszewicz公司
A类
,工程
C
2004
与SDHB和SDHD基因突变相关的副神经节瘤综合征的不同临床特征。
日本汽车制造商协会
292
:943
–951
20 李
j小时
,巴里奇
F类
,卡内尔
左心室
,罗宾逊
无线电高度表
,镇
工作
,甘茨
BJ公司
,霍夫曼
HT(高温)
2002
国家癌症数据库关于头颈部恶性副神经节瘤的报告。
癌症
94
:730
–737
21 戈尔茨坦
重新
,奥尼尔
青年成就组织
,霍尔科姆
格温
,摩根
WM公司
,内布利特
栈单
,Oates公司
青年成就组织
,棕色
N个
,纳多
J型
,史密斯
B类
,第页
DL公司
,阿布姆拉德
NN公司
,斯科特
硬件
1999
嗜铬细胞瘤48年以上的临床经验。
外科学年鉴
229
:755
–764
22 奥贝尔
工作分解结构
1983
埃米尔·扎克坎德尔和他那可爱的小风琴。
病理学年度
18
:103
–119
23 凯尔纳
吉隆坡
,波拉德
HB公司
1985
培养的嗜铬细胞中糖皮质激素受体和苯乙醇胺-N-甲基转移酶活性的调节。
神经科学
5
:2161
–2168
24 沃特曼
RJ公司
,阿克塞尔罗德
J型
1966
肾上腺皮质类固醇对肾上腺髓质中肾上腺素酶合成的控制。
生物化学杂志
241
:2301
–2305
25 扎贝尔
M(M)
,迪特尔
M(M)
,格巴罗夫斯卡
E类
,迈克尔
R(右)
1999
滤泡细胞对细胞培养中甲状腺滤泡旁细胞降钙素基因表达的影响。
组织化学J
31
:175
–180
26 沈
重量
,鲟鱼
C
,克拉克
哦
,杜赫
QY(季度)
,凯贝贝
E类
2004
嗜铬细胞瘤的大小是否会影响手术方式?90例恶性和60例良性嗜铬细胞瘤的比较。
外科
136
:1129
–1137
27 塔万加
性虐待
,肖杰伊
A类
,莫拉迪·大不里士
H(H)
,哈格巴纳
V(V)
,拉里贾尼
B类
,赫什马特
R(右)
,拉什卡里
A类
,阿齐米
S公司
2010
良性和恶性嗜铬细胞瘤中Ki67、c-erbB-2和c-kit抗原的免疫组织化学表达。
病理学研究实践
206
:305
–309
28 贝索尔
比利时
2003
琥珀酸脱氢酶突变与遗传性副神经节瘤的关系。
内分泌代谢趋势
14
:453
–459
29 蒂默尔斯
HJ公司
,科祖帕
A类
,艾森霍费尔
G公司
,赖加达
M(M)
,亚当斯
KT公司
,索利斯
D类
,贷款人
JW公司
,帕察克
K(K)
2007
琥珀酸脱氢酶B亚单位相关嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者的临床表现、生化表型和基因型-表型相关性。
临床内分泌与代谢杂志
92
:779
–786
30 沃尔德曼
J型
,兰格
P(P)
,潘燕英
N个
,芬德里奇
V(V)
,拉马斯瓦米
A类
,罗特蒙德
M(M)
,Bartsch公司
丹麦
,斯莱特牌手表
欧洲药典
2009
散发性和家族性嗜铬细胞瘤中SDHB、SDHD、VHL和RET基因的突变和多态性。
内分泌
35
:347
–355
31 洛迪什语
MB(MB)
,亚当斯
KT公司
,休恩(Huynh)
TT公司
,普罗达诺夫
T型
,玲
A类
,陈
C
,舒斯特曼
S公司
,希梅内兹
C
,美利奴羊
M(M)
,休斯
M(M)
,克拉迪奇
千瓦
,米洛舍维奇
D类
,辛格
RJ公司
,斯特拉塔基斯
加利福尼亚州
,帕察克
K(K)
2010
琥珀酸脱氢酶基因突变与扎克坎德尔器官的副神经节瘤密切相关。
内分泌相关癌
17
:581
–588
32 阿亚拉·拉米雷斯
M(M)
,呼叫者
GG公司
,库普夫曼
我
,富有
助教
,创
HH(小时)
,特伦特
J型
,佩里尔
ND(无损检测)
,古达尔齐
M(M)
,希梅内兹
C
2010
Carney-Stratakis综合征患者的1型副神经节瘤综合征。
Nat Rev内分泌
6
:110
–115
33 哈维克斯
B类
,科尔斯米特
欧洲药典
,詹森
JC公司
,范德梅
AG公司
,Vfriends公司
AH(AH)
,罗米恩
青年成就组织
2007
与琥珀酸脱氢酶D基因突变相关的恶性副神经节瘤。
临床内分泌与代谢杂志
92
:1245
–1248
34 贝利
日本
,德维利
P(P)
,塔施纳
体育课
2005
SDH突变数据库:嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和线粒体复合物II缺陷相关琥珀酸脱氢酶序列变异的在线资源。
BMC医学基因
6
:39
35 尼曼
S公司
,米勒
U型
,恩格尔哈特
D类
,洛泽
P(P)
2003
SDHC剪接供体位点突变引起的常染色体显性恶性和儿茶酚胺类副神经节瘤。
人类遗传学
113
:92
–94
36 达希亚
损益
,罗斯
KN(千牛)
,赖特
我
,林下
塞浦路斯
,圣阿加塔
S公司
,巴龙蒂尼
M(M)
,孔
美国铝业公司
,桑索
G公司
,权力
JF公司
,蒂施勒
作为
,霍丁
R(右)
,海特里特
S公司
,摩尔
F类
,德卢希
R(右)
,索萨
青年成就组织
,Ocal公司
信息技术
,本
判定元件
,沼泽
流行音乐播音员
,罗宾逊
BG公司
,施耐德
K(K)
,加伯
J型
,阿鲁姆
性虐待
,科尔博尼茨
M(M)
,格罗斯曼
A类
,皮尼
P(P)
,托莱多
服务提供商
,Nosé
V(V)
,锂
C
,斯蒂尔斯
光盘
2005
嗜铬细胞瘤中HIF1α调节环连接缺氧和线粒体信号。
公共科学图书馆-基因
1
:72
–80
37 波拉德
PJ公司
,El-Bahrawy公司
M(M)
,Poulsom公司
R(右)
,埃利亚
G公司
,基利克
P(P)
,凯莉
G公司
,狩猎
T型
,杰弗里
R(右)
,西达尔
P(P)
,巴威尔
J型
,拉蒂夫
F类
,格里森
美赞臣
,霍奇森
SV公司
,印章
格温
,汤姆林森
IP(IP)
,马希尔
急诊室
2006
HIF-1α、HIF-2α(EPAS1)及其靶基因在伴有VHL和SDH突变的副神经节瘤和嗜铬细胞瘤中的表达。
临床内分泌与代谢杂志
91
:4593
–4598
38 雅罗斯基
判定元件
,Tessier公司
流行音乐播音员
,施林克特
RT公司
,授予
反恐精英
,汤普森
GB(英国)
,范·海尔登
青年成就组织
,法利
博士
,史密斯
SL公司
,阻碍
无线电高度表
2003
腹腔镜肾上腺切除术治疗嗜铬细胞瘤。
医学杂志
78
:1501
–1504
39 马扎格里亚
PJ公司
,Vezeridis公司
MP公司
2010
腹腔镜肾上腺切除术:平衡手术适应证和技术进步。
外科肿瘤杂志
101
:739
–744
40 佐格拉夫斯
GN(通用)
,瓦西里亚迪斯
G公司
,法尔法拉斯
AN公司
,阿盖利
C
,迪加拉基斯
M(M)
2009
肾上腺恶性肿瘤的腹腔镜手术。
JSLS公司
13
:196
–202
版权所有©2011内分泌学会