肿瘤床辅助放射治疗对肾上腺皮质癌局部复发的疗效

摘要

上下文：肾上腺皮质癌（ACC）常见局部肿瘤复发，是再次手术的最常见原因。尽管放射治疗通常被认为对ACC无效，但有限的可用研究并不支持这一说法。

目标：本研究的目的是研究辅助肿瘤床照射治疗ACC。

设计：我们进行了回顾性分析。

患者：德国ACC注册中心（n=285）对在辅助设置下接受肿瘤床放射治疗的患者进行了筛查（没有手术后残留疾病的宏观证据）。14名无远处转移的患者（世界卫生组织I期1名；II期7名；III期3名；IV期3名）与14名患者在切除状态、辅助米托坦治疗、分期和肿瘤大小方面进行匹配。存活患者（n=15）的中位随访时间为37个月。

主要结果衡量标准：无局部复发的生存率和无病生存率是主要的预后指标。

结果：放疗组14例患者中有2例出现局部复发，对照组14例中有11例出现局部再发。术后5年无局部复发的概率差异显著[79%（95%置信区间，53-100）与。12%（0-30）；P（P）< 0.01]. 然而，两组的无病生存率和总生存率没有显著差异。与放射治疗相关的急性不良事件大多是轻微的。一名患者出现部分Budd-Chiari综合征。

结论：这些来自接受辅助肿瘤床照射治疗的最大系列ACC患者的数据表明，放射治疗可有效降低ACC的高局部复发率。需要对高危患者进行随机试验，以进一步评估放射治疗作为ACC辅助治疗方案的疗效。

肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的恶性肿瘤，预后较差(1–三). 即使在看似完全的手术切除后，大多数患者在5年内复发(4,5). 因此，迫切需要完整手术切除后的辅助治疗理念。米托坦的辅助治疗经常被使用，但其疗效的证据仍然缺乏(三,6,7). ACC局部复发尤其频繁，经常导致再次手术(8,9).

放射治疗通常被认为对ACC无效(9–11). 然而，一些患者数量有限的报告描述肿瘤有效率高达42%(4,11–17). 尽管这些研究中的方法和反应标准不符合现代标准，但这些报告表明ACC对放射治疗没有抵抗力。斯图尔特等。(18)是第一个在辅助治疗中使用放射治疗的患者（n=4）。这一系列的长期结果表明，接受肿瘤床放射治疗的四名患者中，有三名患者存活了10年以上，没有复发(14). 此外，King和Lack(12)据报道，所有接受辅助放射治疗的患者（n=4）均存活5年以上。根据这些观察结果，我们和德国的其他同事近年来为ACC患者提供了术后肿瘤床放射治疗，并认为复发风险较高。在这里，我们分析了这些患者与来自德国ACC登记的匹配对照的结果。

患者和方法

患者

我们回顾了德国ACC登记处（n=285）接受肿瘤床照射的病例（1986年至2004年）。提前确定了以下纳入标准：1）肉眼完全肿瘤切除，2）无远处转移证据，3）首次手术后6个月内辅助放疗（无肿瘤复发证据），4）术后至少随访12个月，和5）完整随访数据的可用性（直到患者死亡或分析时随访信息不超过3个月）。14名患者符合这些标准。根据世界卫生组织2004年分类，每名患者与一名对照患者在切除（R）状态、辅助米托坦治疗、肿瘤分期方面进行匹配(19)和肿瘤大小。对照患者选自符合相同入选标准但未接受放射治疗的德国ACC注册队列（n=109）。匹配由一名未参与数据分析的独立人员进行，该人员使用了从最初诊断时起的临床信息。

外科

所有肿瘤在最初诊断时均已定位，没有远处转移的证据。除两名患者外，所有患者均接受常规开放手术。所有患者的手术切除均在宏观上完成。在每个组中，8名患者未检测到残留肿瘤（R0），2名患者检测到显微镜下残留肿瘤（R1）。然而，在四名患者中，要么发生了肿瘤溢出，要么当地病理学家的报告中没有任何信息表明切除是否在显微镜下完成。这些病例被给予切除状态RX。

放射治疗科

对所有受照患者进行集中审查，包括完整的治疗图表和端口胶片。14名患者中有7名在我们中心接受治疗。靶体积包括前肿瘤床，另外还有7例患者的局部淋巴引流（双侧主动脉旁淋巴结），因为局部淋巴结受累要么通过组织病理学证实，要么被认为很可能(例如肿瘤大小大，肿瘤包膜浸润，淋巴管癌）。大多数患者术后8周内开始使用光子能量为6–18 MV的直线加速器进行放射治疗。14名患者中有12名患者进行了基于CT的三维治疗计划。在两名患者中，进行了常规模拟机规划。每天对1.8至2.0 Gy组分进行辐射治疗，持续5天/周。中位剂量为50.4 Gy（范围为41.4–56 Gy；平均总剂量为49.2±4.9 Gy）。在14名患者中，有8名患者在初始剂量为41.4至46.6 Gy且治疗量较大后接受了增强治疗。

不良事件记录

对以下不良事件的医疗记录进行审查：胃肠道（恶心、呕吐、腹痛或痉挛、腹泻、便秘、肠炎、肠梗阻）、皮肤（皮炎、色素沉着和皮肤萎缩）、疲劳和厌食等一般症状、肺部（放疗后3个月内出现肺炎或肺纤维化）肾功能（血清肌酐增加>0.3 mg/dl或肌酐清除率降低>20 ml/min）、疼痛（腹痛或痉挛）、血液学（白细胞减少、血小板减少、贫血）和神经系统（感觉或运动神经病变）。根据美国国家癌症研究所通用术语标准-不良事件（NCI-CTC-AE）分类对所有不良事件进行评分(20).

统计分析

使用Kaplan-Meier方法进行生存率分析，使用Student’st吨检验、Wilcoxon检验和对数秩检验。P（P）数值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

患者的特征

共有28名患者分别被纳入放射治疗组（n=14）和对照组（n=14）。R状态和辅助米托坦治疗的精确匹配是可能的。每组只有8名患者的肿瘤切除被病理学家归类为R0（无残留肿瘤），每组有2例患者的残留肿瘤被显微镜检测到（R1），4例患者的切除状态未报告（RX，分别包括2例和3例肿瘤溢出）。每组有5名患者接受了佐剂米托坦。放疗组与对照组的肿瘤大小无显著差异（平均11.7±3.8 cm与。11.0±4.3厘米；P（P）=0.3），肿瘤重量（505克与。399克；P（P）=0.13），或年龄（42±15岁与。48±15岁；P（P）= 0.36) (表1). Weiss评分中位数为5（4-8，n=9）与。4（3-6，n=8；P（P）= 0.04). 存活患者（n=15）的中位随访时间为37个月（范围为13-72个月）。

局部复发和生存分析

在对照组的14名患者中，有11名观察到局部复发，这表明所选队列的风险很高。相比之下，放疗组14例患者中只有2例出现局部复发。70%以上的局部复发发生在2年内。术后5年无局部复发的概率差异显著[放疗组，79%（95%置信区间，53-100%）与。对照组为12%（0-30%）；P（P）< 0.01) (图1). 然而，两组之间的无病生存率没有显著差异(图1). 放疗组有9名患者发生远处转移（肺，n=5；肝，n=6；骨，n=1），而对照组有11名患者（肺，n=8；肝，n=5；骨，n=1）。复发后，放疗组的治疗与对照组相似（手术组，n=6与。n=7；米托烷，n=9与。n=8；细胞毒性化疗，n=6与。n=4）。总体生存率也没有显著差异(P（P）= 0.9; 数据未显示）。在每一组中，有6名患者死于渐进性疾病。

放疗组不良事件

与放射治疗相关的急性不良事件大多是轻微的(表2). 有胃肠道症状的八名患者中有三名服用了米托坦，这可能也会引起恶心。一名患者在放疗3个月后出现部分Budd-Chiari综合征，但在治疗5年后，目前无肝脏症状或特殊治疗。在一名患者中，放射治疗18个月后观察到血压升高，肾脏大小减小，血清肌酐升高（CTC I级）。

讨论

我们的研究结果表明，辅助放射治疗可以显著降低ACC患者的局部复发率。这些发现与之前的两份报告一致，包括总共8例ACC患者，也表明辅助放射治疗的益处。然而，我们的研究不仅包括了迄今为止最大的患者群体，而且首次纳入了与肿瘤状态匹配的对照组和米托坦的额外辅助治疗。

ACC看似治愈的手术后局部肿瘤复发是常见的，最近对德国ACC注册数据的分析表明，60%的患者在肿瘤完全切除后5年内发生局部复发（Fassnacht，M.、a.C.Koschker和B.Allolio，未发表的数据）。然而，德国ACC登记的患者的高复发率甚至超过了我们对照组的复发率。该患者队列中复发风险的增加很可能与以下事实有关：我们的研究还包括晚期肿瘤病例或手术期间肿瘤溢出的证据。在这种情况下，接受放射治疗的患者局部复发率较低，这一点更令人印象深刻。

放射治疗后局部肿瘤复发率的降低与一些出版物所述ACC对放射治疗有抵抗力的观点相矛盾(9,10). 这种观点是基于少数研究得出的，这些研究往往只是轶事，或忽略了放射治疗的重要技术方面。此外，这些报告的结果相互矛盾。然而，也有报告表明放射治疗有一定疗效(4,11–17). 此外，最近关于ACC治疗管理的共识会议认为，在ACC中放疗是有效的(6). 基于有限的可用数据，作者表示，建议在治疗骨、脑和其他转移瘤以及有症状的局部复发时使用放射治疗。在过去的几十年里，放射治疗技术得到了显著的改进，基于CT的三维规划、使用多场技术和个体准直以及高光子能量剂量现已成为公认的方法，而一些较老的研究则是在没有这些技术的情况下进行的。

从其他肿瘤实体的放射治疗中可以看出，当使用基于CT的三维规划，计算目标体积并保护脊髓、肾脏和肝脏等关键器官时，腹部放射治疗后的主要不良事件很少发生。在我们的系列研究中，没有一名患者出现任何III级或IV级不良事件。值得注意的是，八名出现胃肠道问题的患者中有三名同时接受了米托坦治疗，米托坦可能会引发类似症状。因此，副作用的真实发生率可能更低。

在我们的研究中，未发现无病生存率和总生存率显著降低。这可能表明，无病生存率和总生存率更依赖于远处转移的发展，而不是局部复发。然而，我们研究人群的样本量很小，随访时间也很短，这限制了检测差异的统计能力。此外，对配对的详细分析显示，在放疗组中，更多的患者被诊断为晚期（三名患者为IV期）与。对照组中没有患者）。因此，需要进行更大的试验，并进行更长的随访，以充分评估辅助放射治疗的疗效。

我们的研究有重要的局限性。首先，进行了回顾性分析。此外，由于德国ACC登记中的患者数量仍然有限，对照组的匹配受到阻碍。因此，不可能在所有情况下都完全匹配所有不同的参数。然而，两组之间的微小剩余差异将有利于放射治疗组的较差结果。

总之，对于局部复发风险高的患者，应考虑辅助放射治疗，现在对这种治疗方案进行前瞻性随机试验是合理的。

致谢

我们感谢乌维·梅德（乌尔兹堡大学医院肿瘤中心）通过建立德国ACC注册中心提供的支持，以及他的统计建议。七名患者没有在我们医院接受放射治疗。我们感谢Michael J.Eble（亚琛大学医院）、Wolfgang Hinkelbein（柏林慈善大学诊所）、Martin Stuschke（埃森大学医院），Jan-Peter Hedde（科隆市梅尔海姆市医院）、Hansjoñrg Zwicker（Klinikum Konstanz）、Hermann Grauthoff（Lukaskrankenhaus Neuss）和Rainer Heyder（Klinigum Weiden）用于提供关于这些患者的放射治疗的详细数据。

这项工作得到了Deutsche Krebshilfe（向B.A.拨款106080）和欧盟（向M.Fa.拨款MOIF-7394）的支持。

披露摘要：M.Fa.、S.H.、B.P.、A.-C.K.、W.K.和M.Fl.无需披露任何信息。B.A.收到武田的讲座费。

缩写：

 
• ACC、，

  肾上腺皮质癌；

 
• 计算机断层扫描，

  计算机断层扫描；

 
• 3D、，

  三维；

 
• R、，

  切除术。