发展中国家预防性补锌：对腹泻、肺炎和疟疾所致死亡率和发病率的影响

摘要

背景

缺锌在发展中国家的儿童中普遍存在，并在免疫力下降和感染风险增加方面发挥了作用。健康儿童预防性补锌可以降低腹泻、肺炎和疟疾等常见原因引起的死亡率。主要目的是确定发展中国家五岁以下儿童预防性补充锌的全因死亡率和特定病因死亡率和发病率。

数据来源/审查方法

对PubMed、Cochrane图书馆和世卫组织区域数据库进行文献检索，以确定发展中国家5岁以下儿童补锌3个月以上的随机对照试验，并分析其对死亡率的影响。

结果

预防性锌补充剂对死亡率的影响在八项试验中给出，而特定原因死亡率数据在这八项试验的五项中给出。与使用随机效应模型的对照组相比，单独补充锌可使干预组的全因死亡率降低9%（RR=0.91；95%CI:0.82，1.01），具有统计学意义。锌单独使用对腹泻特异性死亡率的影响无显著性降低18%（RR=0.82；95%CI:0.64，1.05），对肺炎特异性死亡率降低15%（RR=0.85；95%CI:0.65，1.11）。预防性补锌可使腹泻发病率降低13%（RR=0.87；95%CI:0.81,0.94），肺炎发病率降低19%（RR=0.81；95%CI:0.73,0.90）。牢记锌补充剂在降低腹泻和肺炎相关发病率和死亡率方面的作用方向；我们考虑了所有结果，以选择纳入LiST模型的有效性评估。在应用CHERG规则并考虑证据质量和规则#6后，我们使用最保守的估计值作为死亡率的替代值。因此，我们得出结论，在LiST工具中，儿童补充锌可降低13%的腹泻死亡率和15%的肺炎死亡率。预防性补锌对疟疾特异性死亡率（RR=0.90；95%CI:0.77，1.06）或疟疾发病率（RR=0.92；95%CI 0.82-1.04）没有影响

结论

补充锌可降低腹泻和肺炎死亡率。

介绍

大约30%的世界人口缺锌[1]最常见于发展中国家5岁以下儿童[2]. 锌缺乏与免疫功能受损相关，导致感染、生长迟缓、性腺机能减退和认知功能障碍导致发病率增加[三,4]. 锌缺乏主要与饮食摄入有关；锌最丰富，也最容易从动物蛋白质中吸收，而食用蔬菜和谷物会因锌与植酸的结合而减少其吸收[5,6].

在过去20年里，发达国家和发展中国家的多项随机对照试验提供了强有力的证据，表明锌在降低儿童胃肠道和呼吸道感染的发病率和死亡率方面具有作用[7,8]. 撒哈拉以南国家的最新试验也显示了对疟疾发病率的影响[9]. 锌对感染性疾病的这种作用是治疗性的，也是预防性的。1999年锌研究者合作小组的以往审查[10]Aggarwal等人[11]研究了预防性补锌对腹泻和呼吸道发病率的影响。目前的系统综述介绍了补锌对发展中国家5岁以下儿童死亡率的影响。根据儿童健康流行病学参考小组（CHERG）为拯救生命工具（LiST）模型制定的指南，评估了补锌对腹泻、肺炎和疟疾病因特异性死亡率和发病率影响的证据[12].

方法

搜索

使用以下搜索策略进行了全面的文献搜索：电子书目数据库中的锌AND（感染或腹泻或肺炎或ARI或疟疾或发病率或死亡率或死亡），即PubMed、Cochrane图书馆和WHO区域搜索引擎，包括截至9月25日引用的文章^第个2010 . 使用的限制是“人类”和“随机对照试验”。通过手工检索已确定研究的参考文献，获得了其他研究。一位作者回顾了标题和摘要，以确定在发展中国家进行的补充锌的对照研究，并报告了死亡率或发病率的结果。两位作者使用预定义的纳入和排除标准独立评估了资格，并进行了数据提取。评审员之间在纳入或排除研究的决定或数据提取方面的任何分歧都通过旨在达成共识的讨论得以解决。

选择（纳入/排除标准）

发展中国家5岁以下儿童常规（即每日或每周）补锌的个体或群体随机对照试验。

•在干预组和对照组中进行为期3个月的补锌研究。

•试验包括对对照组和锌组进行其他营养联合干预[如维生素A、核黄素、铁-叶酸（IFA）]。在进行和不进行用IFA给予锌的研究的情况下，对结果进行了分析。

•对小于胎龄或低出生体重婴儿的研究被排除在审查范围之外。

有效性评估

每项研究的质量评估都是针对研究设计、研究局限性、干预细节和特定结果等关键变量进行的，并根据适用的GRADE技术进行评分[12,13]. 任何最终分数很低的研究都被排除在审查之外。该审查在很大程度上取决于LiST模型的需求。在这个模型中，干预措施覆盖范围的增加会导致一个或多个特定原因死亡人数的减少或风险因素的减少。因此，所使用的审查和评分过程旨在评估干预措施对降低风险因素或特定原因所致死亡的影响。有关评审方法、改进的评分方法或LiST模型的更多详细信息，请参阅该方法的论文[12].

数据抽象

所有符合最终纳入和排除标准的研究数据都被抽象为每个相关结果的标准化形式[12]. 从每项合格研究中提取的数据包括以下主要结果变量：两组死亡总数、特定感染（腹泻、肺炎或疟疾）导致的死亡、每组疾病（腹泻、肺部感染和疟疾）总发作次数、，每只手臂累积的总人时数（报告为人日）和发病率（IRR）。

定量数据合成

对5岁以下儿童腹泻、肺炎和疟疾的全因死亡率和特定病因死亡率进行了荟萃分析。还对腹泻、呼吸道疾病和疟疾的发病率进行了汇总估计。将来自集群随机试验的数据与单个随机试验数据合并。在这种情况下，不管主要作者使用何种方法，都使用了聚类调整值。荟萃分析的通用逆方差法用于汇集数据。试验之间的统计异质性评估是通过视觉检查完成的，即研究之间的置信区间重叠，以及荟萃分析中异质性的卡方（P值）。较低的P值（小于0.10）或相对于自由度的较大的二次方统计量被认为是异质性的证据。I²还对值进行了调查²大于50%被认为是实质性的异质性。在存在实质性异质性的情况下，探索原因，进行子组分析，并使用随机效应模型。合并评估结果被描述为95%置信区间的相对风险（RR）。所有荟萃分析均使用RevMan版本5软件进行[14]. 在可用的情况下，对锌组与安慰剂组/非治疗组（对照组）以及锌+其他微量营养素组与其他微量营养元素组进行了数据采集，使补锌成为干预组与对照组之间的唯一差异。

我们遵循了儿童健康流行病学参考小组（CHERG）的标准化指南，以评估预防性补锌在降低腹泻和肺炎特异性死亡率方面的有效性[12]. CHERG规则的应用基于三个部分：1）证据的数量和一致性；2） 影响的大小或风险比，以及3）干预和结果之间关联的统计证据的强度。结果和讨论部分提供了这些规则对集体发病率和死亡率结果的详细描述和应用。

结果

试验流程

通过对电子数据库和手工检索的论文进行搜索，共获得336篇论文，其中18篇研究被纳入本综述[15——32]（图1).

图1

显示研究标识的流程图。

研究特点

在纳入的论文中，有两个分组随机对照试验[30,31]其余为个别随机对照试验[7,15——29,32,33]. 所有评估补锌效果的试验均在发展中国家进行。来自亚洲的11项研究[16,18,20——23,25,26,30,31,33]，5名来自非洲[17,19,24,27,28]拉丁美洲3人[15,29,32]. 大多数研究的参与者都是健康的儿童。一项试验包括过去24小时内腹泻的参与者[7,25]其中一名参与者患有持续性腹泻[32]，一项试验招募了发育不良儿童[23]在一项研究中，一半的儿童发育迟缓，一半未经调整[24]. 一项研究包括5岁以上的参与者[15]; 然而，有关于5岁以下儿童的分类数据。一项关于发病率的研究比较了安慰剂组每周补充与每日补充的情况，这两种方案均作为两个数据集（Gupta a、Gupta b）纳入分析[16]. 一项研究专门包括艾滋病毒阳性儿童[28]而Luabeya等人包括艾滋病毒阳性母亲所生的艾滋病毒阳性、艾滋病毒阴性儿童和艾滋病毒阴性母亲所生艾滋病毒阴性儿童[19].其他文件1给出了所包含研究的特征。

锌补充剂的剂量范围为10至20毫克，中位数为10毫克。补充剂持续时间为4.6至18个月，中位数6个月。除了两项每周补充锌的研究外，所有研究的参与者每天都补充锌[16,21]. 在三项研究中，锌补充了多种微量营养素[22,27,28]. 附加文件2是根据Cochrane手册的最新建议，所有纳入试验的偏倚风险表。

定量数据合成

全因死亡率

死亡率数据在10篇论文中报告，其中包括8项试验[17,19,21,26——28,30,31,34,35]. 其中一个是集群RCT[30,34]其中7项为个体随机对照试验[17,19,21,26,28,31,35]. 一项试验仅包括12个月以下的婴儿[21]; 其他七项关于死亡率的试验包括1至60个月的儿童[17,19,26,28,30,31,35]. 在三个试验中，锌与维生素A一起服用[19,27,34]多种微量营养素合二为一[28]在两次试验中单独使用[21,26]. 但在所有这些研究中，锌是干预组和对照组之间唯一的差异。三篇论文包括治疗和控制武器方面的IFA[30,31,35].

本分析中排除了一些研究。Sazawal等人对死亡率的研究[36]仅包括小于胎龄的儿童，并且比较了补锌与不含锌的其他微量营养素补充剂之间的差异，因此不包括在本分析中。Lira等人的研究被排除在外，因为补充的时间不到3个月[37].

与使用固定效应模型的对照组相比，仅补充锌与干预组的全因死亡率减少9%（RR=0.91；95%CI:0.82，1.01；固定效应模型）相关，具有统计学意义（图2). 当研究中锌与铁和叶酸（IFA）一起服用时[30,31,35]在上述分析中，对死亡率的总体影响降低到5%（RR=0.95；95%CI:0.88，1.02；固定效应模型），但也不显著（图2).

图2

补锌对五岁以下儿童全因死亡率的影响

特定原因死亡率

在由六篇文章组成的五项试验中提供了腹泻、肺炎和疟疾导致的特定病因死亡率的数据[21,27,28,30,31,34]. 在所有这些研究中，死亡原因通常通过医院记录和口头尸检确定。

腹泻特异性死亡率是在五个试验中提出的，包括六篇论文[21,27,28,30,31,34]. 分析表明，在仅使用锌补充剂的研究中，因腹泻疾病导致的死亡人数减少了18%，但无显著性意义（RR=0.82；95%CI:0.64，1.05；固定效应模型）（图3A级). 纳入这两项研究后，疗效下降至9%，但仍不显著（RR=0.91；95%CI:0.76，1.09）[30,31]IFA补充作为治疗和控制武器的联合干预。根据CHERG规则，我们基于仅补充锌的研究对特定原因死亡率的降低进行了估计。使用修改后的GRADE标准，我们将上述结果的定性评估评定为低质量[12]. 根据CHERG证据审查规则，关于特定原因死亡率的低质量证据不能用作干预措施降低死亡率的有效性评估，应审查其他结果[12].

图3

补锌对五岁以下儿童特定病因死亡率影响的森林图：A）腹泻B）肺炎

六篇论文中的五项试验包括了肺炎引起的特定原因死亡率数据[21,27,28,30,31,34]. 对仅补锌试验的分析表明，与对照组相比，接受锌治疗的患者肺炎特异性死亡率降低15%，无显著性意义（RR=0.85；95%：CI 0.65，1.11）。进一步将研究纳入IFA[30,31]肺炎特异性死亡率降低了20%，达到了统计学意义（RR=0.80；95%CI:0.67，0.96）（图3B公司). 在一项研究中[21]锌组无肺炎死亡病例，对照组有10例死亡病例；该结果与排除上述研究后肺炎死亡率的降低保持一致。根据CHERG证据审查规则，支持补充锌对5岁以下儿童肺炎死亡率影响的证据水平较低，因为单独补充锌对肺炎死亡率的试验的总体结果在统计学上无显著意义。

在一项来自非洲的大型试验中，提供了与安慰剂相比补充锌的疟疾特定死亡率数据[27]. 这是一项大型随机对照试验，个体研究总体得分较高。锌补充剂组有272例死亡，对照组有302例死亡，疟疾特异性死亡率下降10%，无显著性意义（RR=0.90；95%CI:0.77，1.06）。由于上述数据来自一项研究总体的证据被评为低。

特定原因发病率影响评估

在14项符合我们资格标准的试验中提供了腹泻发病率的发病率数据[15——25,28,29,34]. 一般来说，被纳入研究对象的年龄为5岁的健康新生儿。在Richard等人的研究中，纳入了15岁以下的儿童，但有5岁以下儿童的分类数据[15]. 在Long等人的研究中，有四组：锌、维生素A加锌、维生素A和安慰剂[29]. 我们无法计算锌加维生素A组与维生素A组的风险比，因此仅使用锌与安慰剂的风险比。任何发病率分析均未考虑使用IFA给予锌的研究。

综合分析显示显著降低了13%（RR=0.87；95%CI:0.81，0.94）；随机效应模型）对补锌组与对照组腹泻发作发生率的影响（图4). 一项研究报告了因腹泻而住院的情况[19]少于50个事件，因此，根据CHERG规则，无法纳入审查[12].

图4

补锌对腹泻发病率影响的森林样地

从六项随机对照试验中评估了补锌对肺炎发病率的影响（定义为快速呼吸率，有或无其他肺炎症状）[7,19,21,28,32,33]. 三个RCT[15,18,22]和来自一个集群RCT的数据[34]由于所使用的诊断信号不能明确识别肺炎或依赖患者的自我报告，因此未纳入发病率分析。分析表明，与对照组相比，服用锌的儿童肺炎发病率降低了19%（RR=0.81；95%CI:0.73，0.90）（图5).

图5

补锌对肺炎发病率影响的森林样地

四项研究[9,15,17,26]评估补充锌对伴有寄生虫血症的简单疟疾发作发生率的影响。与对照组相比，锌组的疟疾发作发生率降低了8%（RR 0.92；95%CI 0.82，1.04）。

讨论

然而，预防性补锌的益处在与感染相关的发病率方面已得到充分证实；目前还没有尝试量化预防性补锌对儿童病因特异性死亡率的影响，这是我们综述中与之前有关该主题的综述相比的一个新方面。在他们对预防性补锌的审查中，Brown等人[38]汇集了所有年龄组（婴儿、学龄前儿童和较大的青春期前儿童）的儿童数据，并报告全因死亡率下降了6%，但无显著意义。他们还指出，与安慰剂相比，锌补充剂仅能显著降低12个月以上儿童的死亡率（18%），而12个月以下儿童的死亡率有增加的趋势。另一方面，我们评估了锌对接受预防性锌补充剂至少三个月的发展中国家5岁以下儿童的全因死亡率、特定病因死亡率和特定病因发病率的影响。由于预防性锌补充剂可能需要更长的补充剂持续时间来补充体内储存的锌，而针对腹泻/肺炎的治疗性补充剂每周两次的剂量足以满足急性缺锌的需要，因此排除了持续时间较短的研究。我们的结果与Brown等人报道的结果相似，尽管我们仅限于对五岁以下儿童的研究。我们的全因死亡率降低了9%，也没有显著意义。在我们的综述中，对于LiST模型，估计值是根据仅含锌的研究与安慰剂/不含治疗进行的比较得出的，这可能不适用于正在实施国家补铁计划的国家，例如印度。

表1给出了总体证据的等级质量。单独补充锌与腹泻、肺炎和疟疾导致的死亡率无显著降低相关。表2总结了CHERG规则在估计腹泻和肺炎特定死亡率影响方面的应用[12]. 补充锌与发展中国家5岁以下儿童腹泻病死亡人数减少18%相关（RR=0.82；95%CI:0.64，1.05）。然而，由于上述数值在统计上无显著性差异，导致特定原因死亡率的证据被标记为低质量。在将严重发病率估计值作为替代指标（如腹泻住院）时，只有一项总体事件率低于50的研究提供了此信息[12]. 因此，根据CHERG规则，我们考虑了锌补充剂对腹泻发病率的影响，作为对腹泻死亡率影响的点估计，因为证据质量适中[12]. 根据上述结果，我们在现有的低质量腹泻特异性死亡率证据和中等质量轻度发病率证据之间采取了最保守的效果。使用CHERG规则对上述结果的顺序应用，观察到的腹泻发病率降低13%（RR=0.87；95%CI:0.81，0.94）被视为补充锌对腹泻病死亡率保护作用的效果估计，并建议纳入LiST工具[12].

表1发展中国家5岁以上儿童锌补充剂（单独）降低发病率和死亡率的总体证据质量评估

表2应用标准化规则选择最终结果，以评估补锌对5岁以下儿童腹泻、肺炎和疟疾死亡率的影响

锌对肺炎也有类似的作用。仅补充锌的研究显示，肺炎死亡率降低了15%（RR=0.85；95%CI:0.65，1.11），但总体证据质量被评为较低。我们将CHERG规则应用于肺炎发病率结果信息的研究，其中总体证据质量被评为中等。应用CHERG规则，我们使用了现有结果中最保守的影响估计值，即15%作为死亡率的合并替代效应大小[12]. 只有一项研究报告疟疾死亡率降低了10%（RR=0.90；95%CI:0.77，1.06），其中包括疟疾引起的死亡（证据质量低）。在本综述中，补充锌对疟疾死亡率或发病率的保护作用证据不足。因此，无法估计锌补充剂对减少疟疾死亡的影响，以纳入LiST工具。

我们的审查没有提供任何确凿证据证明锌和铁之间可能存在任何正或负的相互作用，铁会降低锌的吸收或生物利用度。由于IFA纳入了全因死亡率研究，结果仍然不显著。对于腹泻特异性死亡率，纳入IFA研究后，减少的影响估计从18%降至9%，但这两种情况下的结果在统计学上都不显著。然而，对于肺炎特异性死亡率，所有研究的影响都是显著的（RR=0.80；95%CI:0.67，0.96），而单用锌的研究没有显著降低15%（RR=0.85；95%CI:0.65，1.11），这是一种有益的效果。

综上所述，将CHERG规则应用于腹泻和肺炎的现有证据，以提供儿童锌补充剂至少3个月的保护效果估计，表明腹泻病死亡率降低13%（RR=0.87；95%CI:0.81，0.94），腹泻病死亡率减少15%（RR=0.85；95%CI:0.65，1.11）降低肺炎相关死亡率。我们的分析支持将预防性补锌纳入公共卫生计划，以改善儿童健康和生存，建议的点估计值为纳入LiST工具和在有效性环境中进行进一步的计划评估提供了一个合适的起点。