口服补锌治疗经放射证实的肺炎的疗效：一项随机对照试验的二次分析

摘要

介绍

肺炎是5岁以下儿童死亡的主要原因，约占该年龄组死亡的18%[1]. 印度的情况尤其令人担忧，印度承担着全球20%的肺炎负担。以社区为基础的标准化病例管理已证明可将肺炎死亡率降低70%[2]. 然而，仍然需要额外的辅助治疗，以进一步改善预后，尤其是重症肺炎患儿。儿童缺锌与患肺炎、腹泻和生长迟缓的风险增加有关[三]. 印度普遍缺锌；乌梅什等。（2016）报告称，根据印度五个邦的横断面研究，5岁以下儿童中有43.8%缺锌[4]. 锌在适应性免疫和先天免疫中起重要作用；它有助于维持上皮细胞的完整性，具有抗氧化性能并减少炎症变化[5]. 这些特性以及锌在腹泻病和严重急性营养不良的治疗中已被证实的作用，引起了研究人员对锌在肺炎中的潜在作用的兴趣[6].

有新的但相互矛盾的证据表明锌在肺炎治疗中起辅助作用。在一项荟萃分析中，预防性补锌使肺炎发病率降低了19%，但肺炎儿童是否能从补锌中获得实质性益处仍需回答[三，7，8]. 相比之下，发达国家和发展中国家的报告都没有证明锌补充剂对肺炎的治疗有任何显著效果[8–10]. 我们的初步研究是一项双盲随机对照试验（RCT），旨在评估锌作为佐剂治疗2–24岁儿童肺炎的疗效6个月大的婴儿表明，虽然补锌对重症肺炎的结局没有影响，但补锌对极重度肺炎患儿可能有益处[11]. 我们假设，2至24个月大的经放射学证实的肺炎儿童将受益于锌作为标准治疗的辅助。

肺炎病原学研究表明，30-50%的细菌性肺炎病例是由肺炎双球菌研究表明呼吸道合胞病毒是主要的病毒病因，在15-40%的住院儿童中发现[12]. 我们的初步研究和其他使用世卫组织临床病例定义评估补锌对儿童肺炎影响的研究可能无意中登记了类似肺炎的病例，例如病毒性细支气管炎[13，14]. 此外，在大多数这些研究中，用于定义肺炎的WHO病例定义无法区分各种病原体，即病毒与细菌，并且病原体可能会影响补锌的效果[15，16]. 考虑到我们的初步研究和其他研究中血培养阳性率相对较低，肺炎的放射学诊断可能是可能的细菌病因的更好指标[15–17]. 因此，我们进行了这项二次分析，以评估锌作为标准治疗辅助物对2至24个月儿童经放射证实的肺炎的疗效。

主题和方法

我们初步研究的详细方法和结果已经发表[11]；此处提供了简要说明。

研究设计和设置

我们的主要研究是一项随机双盲安慰剂对照试验，旨在评估口服锌补充剂作为印度2至24个月儿童肺炎标准治疗的辅助疗法的疗效[11]. 这项研究于2007年2月至2010年3月在印度新德里的三所三级护理教学医院进行：Lady Hardinge医学院、Deen Dayal Upadhyay医院和全印度医学科学研究所。该研究方案由参与中心和资助组织的伦理委员会批准。在主要研究见证人在场的情况下，从合格患者的父母或监护人处获得书面知情同意书。

入选标准

初步研究的研究对象[11]他们在登记时可以获得胸部X光片，并且至少有两名放射科医生同意使用标准指南诊断肺炎[16]被纳入本分析。根据入院时WHO的相关标准，肺炎被分为严重或非常严重[13]. 如果儿童呼吸急促（2个月至12个月以下的儿童>50次呼吸/分钟，或≥12个月的儿童>40次呼吸/分钟）、胸部吸气和胸部听诊时出现眩晕，则将其归类为严重肺炎。有肺炎症状的儿童，同时表现出发绀或任何一般危险症状（嗜睡、不能喝水或抽搐），被归类为非常严重的肺炎[14].

方法

在主要研究中，使用STATA软件（9.0版；StataCorp）将登记儿童随机分为6个大小的置换区块，接受锌或安慰剂治疗。随机分配后，主治医生每12小时给每个孩子服用一片10毫克元素锌或溶于3毫升蒸馏水中的安慰剂，直到恢复（定义为24小时结束，无任何肺炎临床症状）或14天治疗期结束，以较早者为准。安慰剂由世卫组织提供（来源于Nutriset）。颜色、味道和外观相同的分散片，包装在具有或不具有硫酸锌（10 mg元素锌；营养素）由世卫组织提供。锌的估计平均需求量为0.6毫克/天（7-12个月大的儿童）和1.6–7.45毫克/日（1-3岁的儿童）[18]. 锌的剂量根据WHO推荐的儿童腹泻锌剂量进行调整[19].

根据印度儿科学会指南对儿童进行治疗[20]按照当时研究医院提供的护理标准。本分析中使用的胸部X光片是入院时拍摄的；儿童在治疗过程中可能接受的任何其他射线照片都不包括在这项子研究中。

胸部X光片判读

三名放射科医生独立阅读所有胸部X光片，他们不知道临床诊断或分配组。胸部X光片按照WHO标准指南进行解释[16]. 所有可用的胸部X光片均被指定为以下诊断之一：提示肺炎、其他浸润或无实变/浸润/渗出。如果胸片显示实变、胸腔积液伴实质浸润或明显胸腔积液掩盖了潜在的肺部病理，则胸片报告为“提示肺炎”。只有那些至少有两名放射科医生同意诊断为“提示肺炎”的儿童才被纳入这项二次分析[16]. 胸部X光片中，图像质量影响了辨别是否存在肺炎征兆的能力，因此被标记为无法解释。

成果

主要结果，即恢复时间，计算为从随机化到恢复的时间[11].

治疗失败是次要结果，定义为需要在随机分组后7天内改变抗菌治疗，需要重症监护（呼吸机和/或肌力支持），在随机分组后14天内的任何时候，因临床状况恶化或死亡，或在第14天之前未能恢复，而暂停研究干预[11].

统计分析

使用Microsoft Access管理数据，并使用STATA（11.0版；德克萨斯州大学城StataCorp）进行分析。使用Cox比例风险回归模型比较两组的恢复时间；危害比（HR）>1表明锌具有有益的作用。我们比较了两组治疗失败的比例，以及相应的相对风险（RR）和风险差异。我们还根据肺炎的严重程度对亚组进行了分析。

结果

550名儿童中476名的胸部X光片被确定为可判读。其中，至少有两位读者同意377名（79%）研究对象的放射学发现；其中，212张胸片被归类为“提示肺炎”。表1显示了锌组和安慰剂组经放射学证实的肺炎儿童的基线特征。两组患者在基线特征方面无显著差异，包括年龄、性别、临床特征或实验室炎症标记物，如白细胞增多症、C反应蛋白（CRP）和血液培养。在当前的二次分析中，锌组和安慰剂组恢复时的血清锌水平为13.42±5.92µmol/l(n个 = 103）和10.21±3.21µmol/l(n个 = 80）；平均差值为3.21[95%置信区间（CI）:1.75-4.66]µmol/l；对<0.0001。然而，锌组和安慰剂组恢复时的CRP值相当[7.2±7.7 mg/l(n个 = 108）和6.4±6.9 mg/l(n个 = 82);第页 = 0.33].

临床结果

两组的恢复时间相似[中位数四分位数范围（IQR）：锌，84小时（64，140小时）；安慰剂，85小时（65140小时）；心率：1.04；95%置信区间：0.79，1.39）](表2，图1). 补锌治疗失败的绝对风险降低5.2%（95%CI:-4.8，15.1）(表2，图1).

图1。

锌组与安慰剂组经放射学证实的肺炎患者恢复时间的Kaplan-Meier生存估计。

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在分层分析中，锌组极重度肺炎患儿的恢复时间有减少17小时的趋势[中位数（IQR）：锌，89小时（64，126小时）；安慰剂，106小时（66144小时）]；然而，差异在统计学上并不显著(表3，图2).

图2。

Kaplan–Meir生存率评估了锌组与安慰剂组中经放射学证实的肺炎患者的恢复时间。

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锌组和安慰剂组在死亡率、重症监护需求和抗生素变化方面的结果测量值相似(表2和三).

讨论

对来自RCT的数据进行二次分析，以评估口服锌作为标准抗生素治疗的辅助药物对2至24个月儿童经放射证实的肺炎的疗效，结果表明，在恢复时间或治疗失败方面没有任何显著益处。在分层分析中，极重度肺炎患者补锌组的恢复时间有减少17小时的趋势。

此二次分析的结果与我们的主要研究结果相似，也与Bansal的研究结果一致等。2011年，印度昌迪加尔，补充锌对恢复没有显著益处；他们的入选标准包括临床诊断为严重急性下呼吸道感染的住院儿童[9]. Fataki检查了补锌对经放射学证实的肺炎的影响等。2014年的研究报告称，锌对住院时间或住院时间<3天的坦桑尼亚儿童比例没有任何有益影响；然而，由于注册率低，该试验提前终止[21]. 对四项以医院为基础的随机对照试验进行的系统评价表明，在抗生素治疗中添加锌对儿童肺炎的治疗效果没有显示在恢复期补充锌的优势[22]. 其中三项随机对照试验采用临床标准，而一项采用临床或放射性肺炎进行受试者登记。最近一项包括9项随机对照试验的荟萃分析显示，就5岁以下儿童的康复时间或住院时间而言，锌作为辅助治疗肺炎的任何有益效果[23]. 这些随机对照试验中使用的各种肺炎定义与新生儿和儿童疾病综合管理分类一致[24，25].

我们的结果与孟加拉国达卡和印度加尔各答的其他试验结果形成对比[4，5]报告了补锌的一些有益效果；这些研究基于肺炎的临床诊断。乌干达的一项研究表明，锌补充组的死亡率降低，但没有显示恢复时间方面的差异[26]. 在这项研究中，HIV阳性儿童的死亡率受益更为显著。我们的研究人群不包括感染艾滋病毒的儿童。

这些相互矛盾的结果可能归因于使用世卫组织标准来定义重症肺炎，重症肺炎对下呼吸道感染具有高度敏感性，但并不特定于细菌性肺炎，并且可能包括广泛的病因[14]. 锌可能以不同的方式发挥作用，这取决于潜在的病因，例如细菌与非细菌。然而，目前还没有可靠的方法记录细菌性肺炎，因为<10%的细菌性肺炎的血培养呈阳性。肺炎的放射学诊断可能是可能的细菌病因的替代指标，因此，在进行此类随机对照试验时纳入放射学和微生物学诊断似乎可以解决现有的争议。

这项研究的局限性包括少数经放射学证实的肺炎儿童，甚至少数患有非常严重肺炎的儿童。确定儿童下呼吸道感染的病因具有挑战性；试图证明引起下呼吸道感染的已知病原体（包括病毒和细菌）将有助于更好地理解锌在病因学特异性肺炎中的作用。

总之，我们没有发现锌对经放射学证实的肺炎患儿的恢复时间或治疗失败风险有任何有益影响。然而，在患有严重肺炎的儿童中，锌补充剂有加快康复的趋势，需要进行更多的对照试验来阐明这一趋势，并减少资源贫乏环境中肺炎的显著死亡率。

基金

瑞士日内瓦世界卫生组织（NCH 05004）和美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯彭博公共卫生学院（GHS-A-00-03-00019-00）。

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