2020年3月11日爆发的2019年冠状病毒病（Covid-19）大流行，促使人们迫切需要更好地了解该病的病理生理机制。SARS-CoV-2在这种情况下的相互作用是开发治疗和更好地临床管理危重患者的基本知识。尽管血管紧张素转换酶2（ACE2）在大流行早期被确认为病毒受体，但所建议的19型冠状病毒的病理生理机制并没有将肾素-血管紧张素系统（RAS）视为疾病相关事件的主要调节器。直到21世纪初，RAS一直被认为是一个以血管紧张素II活性为中心的单臂系统，作为一种负责血压和体液稳态的血管活性肽。ACE2及其主要产物血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7，和替代抗炎药臂，包括ACE2/Ang-（1-7）/Mas受体（MasR）[1]. 然后，我们假设SARS-CoV-2靶向ACE2不仅仅是一种偶然的感染途径，而是疾病本身的一个因果因素：Covid-19至少部分是RAS失衡的结果，因为经典手臂（ACE/Ang II/AT1R）过度激活，导致肺损伤、血液学改变、，和高炎症状态。因此，RAS失衡假说表明，RAS途径的破坏是Covid-19病理生理机制的核心。
新冠肺炎的临床谱包括三个主要阶段：早期感染、肺部受累和全身性高炎症。相关症状学包括典型的呼吸道感染表现，包括咳嗽、疲劳和呼吸急促，以及不太常见的全身症状，如头痛、肌痛和关节痛[2]. 补充检查通常显示电脑断层扫描时弥漫性毛玻璃样阴影和早期淋巴细胞减少，甚至在呼吸困难之前。此外，流行病学研究结果表明，动脉高压和糖尿病与更严重的疾病后果之间存在重要联系，因此构成了两个非常相关的风险因素。另一方面，患有并存肺部疾病，例如慢性阻塞性肺病的患者，其严重症状出现的频率较低，这似乎是反作用的。此外，最近的研究表明，儿科人群的疾病类型较轻，这通常代表了一个更易受呼吸道疾病影响的群体[三].根据Covid-19临床谱阶段，我们提出了RAS调节免疫血清学假设，以更好地理解疾病过程。
病毒感染是通过病毒结构与宿主表面细胞受体结合而开始的。虽然有几种冠状病毒被描述为引起人类疾病，但其中只有三种与ACE2结合：SARS-CoV、SARS-CoV-2和HCoV-NL63[4]. SARS-CoV还应对2003年中国爆发的严重急性呼吸综合征（SARS）疫情负责。病毒表面刺突糖蛋白（S）是一种参与受体识别的SARS样冠状病毒结构。尽管SARS-CoV和新型冠状病毒之间的基因组相似性已经确定，但S蛋白受体结合域（RBD）氨基酸残基序列的一些差异是导致亲和力差异的原因。虽然SARS-CoV在ACE2结合脊中有一个急转弯的3个残基基序（Pro-Pro-Ala），但SARS-CoV-2有一个4个残基序（Gly-Val-Glu-Gly），形成额外的主链氢键，导致与ACE2的N末端螺旋的接触比SARS-CoV更紧密[5]. 此外，Phe486的存在可以更好地插入ACE2疏水囊中。与SARS-CoV相比，这种构象加上更高的中和受体对接热点的能力，使SARS-CoV-2受体亲和力显著提高。受体亲和力的差异可能解释了与SARS相比，Covid-19的传播更大，但本文提出的主要病理生理机制同样适用于SARS-CoV感染。
RAS失衡的假说主要是基于酶内吞复合物与病毒S蛋白作用后膜结合的ACE2减少。ACE2主要表达于鼻和口咽上皮[6]SARS-CoV-2入口。由于RAS基于两个相反轴之间的动态平衡，负责将Ang II转化为Ang-（1-7）的酶的下调意味着RAS经典轴的活性增强。虽然Ang II因其心血管和肾脏功能、血管收缩和液体内稳态而闻名，但ACE/Ang II/AT1轴的激活被描述为爆燃炎症、纤维化、细胞生长和迁移[7].这种经典RAS臂的上调可能是Covid-19有害的病理生理机制的部分原因，此外还有先天性和适应性免疫反应的病毒激活[8].严重急性窘迫综合征患者的RAS失衡对肺部表现的影响也未被忽视[9]. 在这种情况下，SARS-CoV介导的肺损伤实验小鼠模型先前显示，在给予Spike（S318-510）-Fc后，细胞表面ACE2表达减少，肺组织Ang II水平升高[10].因此，小鼠表现出肺水肿加重、中性粒细胞积聚和血管通透性增强[10]. 在一个高氧肺损伤的实验模型中也获得了类似的结果，在该模型中，小鼠接受ACE2激动剂乙酰咪嗪（DIZE）或ACE2抑制剂MLN-4760的治疗[11]. 高氧显著降低肺ACE2表达和酶活性，导致Ang II/Ang-（1-7）比率增加。相反，在高氧诱导的同时给予DIZE可显著增强肺ACE2的表达和活性，从而降低Ang II/Ang-（1-7）比率。ACE2抑制剂MLN-4760联合高氧治疗显著降低了肺ACE2的表达/活性，并增加了Ang II/Ang-（1-7）比率。DIZE可减轻高氧诱导的肺损伤、炎症反应和氧化应激，而MLN-4760可增强肺组织损伤的这些机制[11]. 根据这些实验结果，我们假设由于SARS-CoV-2对ACE2的下调，ACE2和Ang-[7].
考虑到ACE2作为病毒受体的作用以及这些相互作用的含义，一些作者讨论了在新冠肺炎爆发后暂停或继续RAS抑制剂治疗[12].事实上，服用血管紧张素II受体拮抗剂（ARAs）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）可能会起反作用，因为实验研究表明，在动物模型中使用这些药物治疗心血管疾病后，ACE2的表达增加[13]尽管这一发现对人类的推断值得进一步研究。有人可能认为，由于可能有利于病毒进入，跨膜ACE2（SARS-CoV-2受体）的表达增加可能被解释为有害的[14].鉴于拟议的病理生理学，SARS-CoV-2和ACE2的生物利用度之间的关联相当矛盾：要么（1）患者有一个小的ACE2蓄水池，并遭受加剧的促炎症经典轴的后果，要么（2）受感染的个体具有足够的ACE2来抵抗其耗竭并激活替代RAS轴，尽管有利于病毒进入。通过对RAS失衡在Covid-19中的关键作用的理解，这一概念使研究人员将RAS阻滞剂视为该疾病的潜在治疗方法。在美国国立卫生研究院（NIH）注册的几项临床试验提出了低剂量ARAs，作为原型氯沙坦，用于治疗这种疾病（NCT04335123，NCT04312009，NCT04311177）。此外，如前所述，鉴于Ang-（1-7）的抗炎和抗纤维化作用，它可能发挥额外的益处。在这方面，使用重组人ACE2（rhACE2）和Ang-（1-7）类似物的介入试验也似乎很有希望（分别为NCT04287686和NCT04332666）。
严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型在人体内迅速传播，因为ACE2在各种组织中表达[6]. 因此，新型冠状病毒的血液学表现引起了研究人员的关注。淋巴细胞减少症是一种早期疾病特征，可能是由于病毒直接攻击表达ACE2的淋巴细胞所致[15]. 在骨髓中，ACE2存在于造血干/祖细胞（HSPC）中。虽然ACE2在该部位的表达通常很小，但病毒诱导的缺氧有三个主要后果：（1）HSPC增殖和迁移增加；（2） ACE2和Mas受体上调；（3）HSPC中ACE2外结构域的脱落[16]. 另一个解释Covid-19早期淋巴细胞减少和晚期血液学表现的假说是噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的爆燃[17].再一次，在这种情况下，RAS失衡发挥了关键作用，因为Ang II增强巨噬细胞活性，而Ang-（1-7）限制其活性[18].血液学功能障碍有助于解释Covid-19晚期的一个显著临床特征：顺应性肺中存在严重缺氧。然而，氧气可用性降低可能还有其他解释。非结构病毒蛋白作用的预印本研究描述了潜在机制[19]. SARS-CoV-2感染HSPC后，三种主要蛋白（orf1ab、ORF3a和ORF10）会攻击红细胞前体中产生的血红蛋白。从这个意义上讲，热休克蛋白C可能能够捕获原卟啉IX并释放铁，从而使血红蛋白对未来的氧气摄取无效。肺损伤的其他可能机制可能与肺细胞氧化应激增加导致铁水平升高以及肺灌注调节丧失有关[20]. 据推测，这可能是血管内皮功能障碍的结果，血管内皮功能障碍已经被血管紧张素II增强。血管紧张素II产生内皮功能障碍并减弱血管平滑肌细胞对血管扩张剂的反应[21]. 由于Ang-（1-7）引起的局部保护减少，这一机制将进一步恶化。同样，RAS失衡严重影响体内平衡机制。
晚期和重度冠状病毒-19与细胞因子风暴综合征（CSS）相关，其病理生理机制可能由几个途径解释。第一种机制考虑了ACE2的下调以及随后Ang II的增加，因为该分子没有转化为Ang-（1-7）。因此，不受控制地刺激ACE/Ang II/AT1R轴会导致促炎细胞因子增加，包括IL-1、IL-6和TNF-α，并通过激活先天性和适应性免疫而加剧[22]. 该病毒还能够增强核因子（如NF-KB）的DNA结合活性，这可能会增加几种白细胞介素的mRNA转录。另一种潜在的损伤机制是病毒在肺上皮细胞和内皮细胞中快速复制的直接后果。随着细胞凋亡增加，肺微血管和肺泡损伤加剧了更多炎症反应[23]并破坏肺泡内皮细胞屏障。所有这些病理生理变化共同导致血管渗漏和肺泡水肿，这两者都是缺氧和呼吸困难的原因[24]. 由于对Covid-19感染的免疫反应起着关键作用，NIH注册的几项干预试验旨在评估免疫调节治疗对感染患者的影响。这些临床试验中主要使用的药物包括Tocilizumab、Baritinib和抗疟药物羟基氯喹，它们也发挥免疫调节作用[25].图1显示了与SARS-CoV-2感染相关的潜在病理生理机制，强调了RAS的关键作用。
![与新冠肺炎相关的病理生理机制示意图，以及与肾素-血管紧张素系统重叠的通路，特别是与ACE2的调节有关。[O2]=氧气浓度；HS=噬血细胞样综合征；ACE2=血管紧张素转换酶2；ANG（1-7）=血管紧张素（1-7）；ANGII=血管紧张素II；HPSC=造血干细胞/祖细胞。](https://port.silverchair-cdn.com/port/content_public/journal/clinsci/134/11/10.1042_cs20200492/2/m_cs-2020-0492i001.png?Expires=1721634025&Signature=y-ksqiu6fupizsphx7ezhg~H9xQuDuPKPPCVvi6~RuM~1HDzN~Y-lUWeX9csUKQKLedfmemmIqHXAj6AOgxxJDrsu9KpD0s6pOIeHL1tWoMN5oAilp0afiPOuL8tgcvdSL3p~Vn6tNHI9sKTCrQ2NB39CooPWW-gf9mLHEctknrdLp8cEfgwW2NXgmfY9pUapoSu6Y04FjEX2ulY7SM9VYj9Q5CndmDQ1TsCyjf6FEBMXjYP8FIKG7fVD0tCNQ8VA~XnlIXvmLS5tGF1KKcsr-unqrglsX2CIm4GnSLEoFqF4NLOhPUn744m6bPqRC3xFgr9WzBmVos-2O2u97yl0w__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA)
