ACCORD试验中的糖尿病视网膜病变及其进展和心血管事件

ACCORD试验和ACCORD眼科研究的设计和主要结果先前已有报道(12,13). 简言之，10251名患有2型糖尿病、A1C水平≥7.5%和其他心血管疾病危险因素的中老年人被随机分配到降糖试验和降压或贝特试验中。每4个月确定一次事件。没有激光光凝或玻璃体切除治疗增殖性糖尿病视网膜病变史的ACCORD参与者也有资格参加ACCORD眼科研究。所有眼科研究参与者都为ACCORD试验和眼科研究提供了书面知情同意书。

ACCORD试验的主要结果是首次发生非致命性心肌梗死（MI）、非致命性中风或CV死亡。次要结果分析包括总MI和总中风（即致命或非致命）、CV死亡和任何原因的死亡。这些研究结果都是由研究人员根据治疗分配进行判断的。主要结果和死亡率的平均随访期分别为4.7年和5.0年(14)分别为。

眼科评估包括由研究眼科医生或验光师进行的全面标准化眼科检查，以及由基线检查和4年随访获得的7个标准立体视野组成的眼底摄影。根据修订版的早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）最终糖尿病视网膜病变严重程度分级表，由掩盖到治疗分配的个人对眼底照片进行集中分级，分级者可以使用18个步骤对视网膜病变严重度进行分类(13). 基线检查和随访时视网膜病变的严重程度分为无视网膜病变、轻度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）、中度NPDR或重度视网膜病变（即严重NPDR、增殖性视网膜病变，或基线检查后发生的激光治疗或玻璃体切除术）。使用ETDRS人员量表中的步骤，糖尿病视网膜病变的恶化被分类为<2步、2-3步或>3步的变化。任何接受增殖性视网膜病变或玻璃体切除术激光治疗的人都被认为患有糖尿病视网膜病变的最严重阶段，并被归为第三类（即>3步变化）。

描述性统计数据（平均值和标准差或比例）以视网膜病变程度表示，并使用Kaplan-Meier曲线来说明每种基线视网膜病变类别发生事件的患者比例。标称P（P）值<0.05被认为在所有分析中具有统计学意义。

采用Cochran-Armitage趋势检验对分类变量（即性别和结果）的视网膜病变类别进行趋势检验，并对连续变量（即年龄、A1C、SBP和LDL）进行简单线性回归，将视网膜病变类别视为连续预测因子。Cox比例风险回归用于检查视网膜病变类别对ACCORD主要结果以及总MI和总卒中的影响。这些模型中还包括随机分组前的心血管事件史和设计因素，包括参与血压或血脂试验、招募参与者的ACCORD临床中心网络、分配到高血糖组、，分配给强化血压组，并分配给腓肠肌。比较有无基线视网膜病变模型的似然比检验用于测试视网膜病变作为独立预后预测因子的重要性。

视网膜病变变化对结果影响的类似分析包括较少的人，因为只有基线和随访照片的参与者才能进行分析。作为随访，仅在4年时拍摄视网膜照片，由于没有理由相信中风或心肌梗死会改变视网膜病理，因此这些分析包括所有已确定的CV结果，无论它们发生在4年眼底照片之前还是之后。通过根据基线变化（<2步、2-3步或>3步变化）对随访照片进行分类，评估视网膜病变随时间的变化。在基线调整视网膜病变分期后，通过分析随访时视网膜病变的分期进行评估。视网膜病变中每种类别变化的风险增加都是通过将该类别作为连续变量的模型来确定的。

探讨随访期间视网膜病变恶化与预后之间的显著关系是否可以用随访期间A1C、SBP、HDL、LDL和甘油三酯水平的变化来解释，在回归分析中加入基线和随访眼图之间测量的所有水平的平均值和基线水平（即调整基线水平的随访水平），并重新计算似然比检验。如果所有五个测量值的基线和平均随访值的增加增加了似然比P（P）值从<0.05到≥0.05，每对测量值（即基线和平均随访）一次增加一个，以确定调整的随访水平中哪一个（如果有）解释了从标称显著性到非显著性的变化。

在ACCORD眼科研究招募的3472人中，3433名参与者（平均年龄61岁）和2856名参与者（随访4年后评估视网膜病变进展）进行了充分的基线眼科检查。3472名被招募的参与者没有进行后续眼科检查的原因包括死亡(n个=113）和拒绝(n个= 503). 如中所述补充表1和图1，基线时视网膜病变严重程度逐渐加重的个体具有较高的基线A1C和SBP水平(P（P）趋势<0.0001），并且更有可能出现ACCORD主要结果、MI或中风(P（P）< 0.001). 这些关系在调整了以前的心血管疾病和上述设计因素后仍然存在(P（P）< 0.01). 因此，如中所述补充表1与基线时无视网膜病变的患者相比，轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR和重度视网膜病变的主要转归的校正HR（95%CI）分别为1.49（1.12–1.97）、2.18（1.42–3.37）和2.35（1.47–3.76）。

如中所述表1，在基线检查时，视网膜病变恶化超过4年的患者的A1C水平、SBP和LDL胆固醇水平逐渐升高(P（P）< 0.01). 恶化程度更大的患者也更有可能出现ACCORD主要结果(P（P）<0.001）和MI(P（P）= 0.01). 视网膜病变的变化与主要预后和心肌梗死之间的关系减弱，但仍然显著(P（P）=0.023和P（P）=0.049）。因此，视网膜病变严重程度每一类变化的主要结果风险增加38%（HR 1.38[95%CI 1.10-1.74]），每一类改变的MI风险增加40%（1.40[1.08-1.80]）(表2和图2). 在基线检查的后续眼科检查中，通过调整视网膜病变的严重程度来评估视网膜病变的恶化，也发现视网膜病变恶化与主要结果之间存在显著关系(P（P）= 0.025). 使用这种方法，随访时每种视网膜病变的主要结果风险增加了30%（1.30[1.04–1.62]）(补充表2).

模型中增加了平均随访A1C、SBP、HDL、LDL和甘油三酯水平，并对这些变量的基线水平进行了调整，结果表明视网膜病变随时间的恶化与主要预后和心肌梗死之间的关系不显著。分析视网膜病变严重程度变化的模型和调整视网膜病变基线严重程度后评估视网膜病变最终严重程度的模型都观察到了这一点（数据未显示）。当这些测量值的基线和平均随访水平分别包括在内时，每一项都使似然比测试变得不显著（即。，P（P）> 0.05).

这些分析表明，在2型糖尿病患者中，糖尿病视网膜病变的严重程度与严重心血管结局的风险以及其他心血管危险因素之间存在明确的关系。此外，轻度非增殖性视网膜病变（与无视网膜病变相比）患者的调整后风险从1.5上升到重度视网膜病变患者的2.4，这表明基线时更严重的视网膜病变预示着更高的严重后果风险。这些分析还表明，4年以上视网膜病变的进展与CV事件结局之间存在一致的显著关系，即随着时间的推移，视网膜疾病的恶化预示着CV结局的风险更高。鉴于这些分析明确不排除观察到的关系可能由各种测量或未测量的混杂因素解释的可能性，调整基线和平均随访A1C、SBP、，血脂表明视网膜病变的进展与这些水平的变化和CV结果相混淆。这与视网膜病变是这些代谢和血流动力学危险因素变化对临床CV结果影响的早期解剖学证据的假设一致。

这些结果表明，先前报道的糖尿病视网膜病变与人的CV风险之间的关系也与具有额外CV风险因素的人有关，这些因素与ACCORD试验中的相似。这一观察结果与这一新发现相结合，即两者之间的关系是动态的，视网膜病变的进展与较高的CV风险有关，这一发现具有多方面的意义。这表明糖尿病视网膜病变和心血管疾病可能存在类似的病理过程(15). 因此，CV结果可能部分归因于电导血管的血管病变(16,17)或者在心肌毛细血管中，类似于视网膜中的变化。相关炎症可能会促进斑块形成，并可能导致这些大血管破裂和/或促进心肌功能障碍。另外，视网膜微血管异常可能是大血管疾病和血管流量减少的结果。在心血管病高危人群中观察到的冠状动脉钙化和视网膜异常之间的联系支持了这两种可能性(6). 我们的研究结果还表明，共同的潜在代谢异常可能促进这两个过程，这些异常导致内皮功能障碍，如高血糖或血脂异常。目前的观察结果表明，在考虑了平均随访A1C、SBP和血脂水平后，视网膜病变变化与CV结局之间的关系并不显著，这两种异常都与此有关。

这些发现支持这样一种观点，即视网膜的变化（易于测量）可能反映出个人CV风险的变化，因此可以识别出那些CV风险正在上升的个人，以及那些可能受益于特别积极的CV风险降低治疗的个人。这种可能性显然可以在未来的临床试验中进行测试。此外，一些治疗仅在几年后对视网膜的益处（尽管在这段时间内没有CV效应）可以预测更长时间内的CV益处。事实上，糖尿病控制和并发症试验的结果（1型糖尿病患者）(18,19)和英国前瞻性糖尿病研究（针对2型糖尿病患者）(20)在短期内减少视网膜疾病进展的治疗，随后在长期随访后减少CV结果，支持了这种可能性。如果随后的研究，包括对ACCORD参与者的持续随访，支持这一发现，视网膜评估可能成为治疗糖尿病药物心血管风险监管评估的组成部分。此外，视网膜病变是否进展可以作为一个指标，衡量特定患者是否正在减少其心血管疾病风险，以应对已开处方的心脏保护治疗，并为改变无效治疗提供经验依据。

该研究的优势包括前瞻性设计、大量参与者的基线和随访视网膜照片、所有眼底照片的标准化中央阅读以及CV事件的系统性确定。然而，眼科研究的参与者只有251例ACCORD主要结果，包括随访期间174例MI和48例中风。此外，在视网膜疾病进展的患者中，只有45个主要结果，36个MI和9个中风，并且这些结果分布在不同程度的进展中。这可能是因为自愿参加眼科亚组研究的ACCORD参与者可能比ACCORD的平均参与者更健康。不管是什么原因，它限制了分析的能力，无法可靠地检测不同程度的视网膜病变或视网膜病变变化对个体CV结果的重要影响。然而，视网膜疾病的进展与心血管疾病之间的明确联系表明，糖尿病的这两种严重后果可能具有潜在的病理生理学基础。

眼科和视觉科学系（威斯康星大学医学和公共卫生学院）由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所资助，作为眼底照片的阅读中心。

没有报告与本文相关的潜在利益冲突。

H.C.G.研究了数据，编写了手稿的初稿，并对手稿进行了讨论、审查和编辑。W.T.A.研究了数据，进行了统计分析，并对手稿进行了讨论、审查和编辑。R.D.、F.I.-B.、W.C.、J.C.、M.A.B.、U.S.和E.Y.C.研究了数据，讨论、审查和编辑了手稿。H.C.G.是这项工作的担保人，因此，他可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。