乳腺癌、BRCA突变及对妊娠和植入前基因诊断的态度

摘要

对实践的影响：

本研究旨在评估BRCA基因检测结果披露和患者特征如何影响对植入前基因诊断和未来生育的态度。这样的理解可以显著提高遗传顾问和医疗服务提供者为可能或已确定的BRCA突变的女性提供咨询的能力。在遗传咨询之前和结果公布之后，收集关于这个主题的意见，可以帮助确定对未来生育决策的影响。这些结果有助于卫生保健专业人员在BRCA咨询前后提供适当的信息和支持。

我介绍

2012年，大约每200名40岁以下的女性中就有1人被诊断患有乳腺癌[1]. 乳腺癌治疗通常包括细胞毒性和内分泌治疗，这些治疗可能损害卵巢功能，并可能中断生育计划[2——4]. 乳腺癌诊断后推迟妊娠也可能会因母亲年龄的增加而降低生育率[5]. 美国临床肿瘤学会建议尽早讨论潜在的治疗相关不孕症，以便患者了解并寻求合适的生育保护方案[6]. 然而，许多接受过癌症治疗的年轻女性往往不记得关于癌症治疗对生殖功能影响的任何讨论，或者对所提供的信息数量感到不满[7——10].

被诊断为绝经前乳腺癌的女性也有较高的遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）风险，这与BRCA1和BRCA2基因突变有关[11]. 在诊断出BRCA突变后，与非携带者相比，患有HBOC的女性可能不太可能想要更多的孩子[12]. 未完成生育计划的女性对治疗相关的不孕症更加痛苦，即使是在诊断后10年[13，14]. 当讨论BRCA基因检测以及阳性结果对未来和当前儿童的影响时，这种担忧可能会更加复杂[15，16].

借助辅助生殖技术（ART），可以提供其他生育选择。除了收养和卵母细胞捐献的选择外，那些希望有自己的亲生子女但又避免BRCA突变传播的妇女可以获得产前诊断（PND），包括绒毛膜取样和羊膜穿刺术。这些方法具有侵入性，流产风险略有增加。此外，对于终止或继续受累妊娠，它们可能会提出复杂而困难的选择[17]. 植入前遗传诊断（PGD）是PND的一种可能替代方案。PGD是对通过体外受精（IVF）过程产生的胚胎进行的。对胚胎进行遗传条件的基因检测，如父母双方携带的BRCA突变。只有未受影响的胚胎才被用来尝试受孕。

患者和提供者必须认识到PGD的一些障碍，尤其是对于被诊断患有癌症的女性。IVF和PGD的高成本通常是一个负担，特别是当与癌症治疗费用相结合时[18]. 最近，美国生殖医学学会表示，卵母细胞冷冻保存不再是一种实验程序[19]. 随着卵母细胞冷冻保存技术的改进，女性可能会有更多选择，用更接近理想受孕状态的卵母细胞创造胚胎。届时可以考虑并完成PGD[20，21]. 研究人员对BRCA突变的男性和女性对PGD的看法进行了调查，结果表明，如果他们试图怀孕，13%-33%的人会选择PGD[22——25].

由于在乳腺癌诊断后必须尽早讨论生育保育问题，BRCA突变的女性在面临巨大压力的同时，还面临着在短时间内做出面向未来的生育决策的额外负担[26]. 随着ART的可用性和有效性的增加，了解癌症和BRCA突变背景下患者对生育的态度非常重要[19]. 这样的理解可以显著提高遗传咨询师和生育专家为可能或已确定BRCA突变的女性提供咨询的能力。尽管已经报道了BRCA突变女性对PGD的看法，但据我们所知，这是首次前瞻性评估基因检测结果对这些态度的影响的研究。本研究的目的是评估BRCA基因检测结果披露和患者特征如何影响对PND、PGD和未来生育的态度。

M（M）材料和M（M）方法论

2009年至2011年，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心临床癌症遗传学项目推荐育龄妇女进行HBOC评估和遗传咨询，并邀请她们参与这项机构审查委员会批准的研究。参与者在遗传咨询之前完成了问卷调查，接受遗传测试的人在遗传咨询随访预约或通过邮件收到测试结果后再次完成了相同的问卷调查。

使用事件影响量表（IES）测量癌症和/或携带BRCA1或BRCA2突变的心理影响以及对未来生育的影响[27]. 参与者根据对以下事件的反应，在IES上指出了他们对每个项目的痛苦程度：“在过去的7天里，我考虑了癌症或BRCA1或BRCA2基因的遗传携带者对我成功怀孕或怀孕能力的影响。”根据对15个标准IES项目的反应计算出三个综合得分，包括入侵和回避子量表和总分。消极认可的回答得分为0（“一点也不”），三级积极认可的回答为1、3或5（“很少”、“有时”和“经常”）。主要结果测量是咨询前到收到结果后IES（tcIES）、IES（icIES）侵入性变化和IES（acIES）得分的回避性变化的总变化。IES的正变化对应于基于生命事件的痛苦增加。采用方差分析或Spearman相关系数，进行单变量分析，以测试患者特征与tcIES、icIES和acIES之间的相关性的显著性[28]. 线性回归模型首先包括一组候选预测变量第页在单变量分析中≤.05，然后用于评估患者特征与多因素环境下IES变化之间的相关性[28].

参与者还被问及对怀孕和生育的态度，以及追求PND或PGD的可能性[9]. 问卷中提供了PND和PGD的简短解释。女性在假设携带遗传基因突变的情况下，通过回答以下问题，提供了她们对PND和PGD的态度：“您在胚胎遗传测试中使用体外受精的可能性有多大？”“您在未来怀孕期间（通过绒毛膜取样或羊膜穿刺术）对胎儿进行遗传基因突变检测的可能性有多大？”以及“您认为社会是否应该允许有遗传性癌症问题的家庭接受体外受精和植入前胚胎检测？”前两个问题有五种可能的回答，范围从“肯定不”到“肯定”。第三个问题有两种可能的答案：是或否。在分析中，为了避免稀疏数据对参数估计的不利影响，我们结合了否定支持（“肯定不“和“可能不”）在“负面”一类中，正面的支持（“肯定”和“可能”）变成了“正面”，而“未定”保持为“未定。”

使用多项式回归模型进行单变量分析，以测试患者的兴趣特征与对怀孕和生育的态度之间的关系[29]. 多元多项式回归模型首先包括一组候选预测变量第页单变量分析中<.10的值。使用0.05的显著性水平进行反向消除模型选择，以选择线性回归或多项式回归模型的变量。一旦选择了这些变量，就要检查每个变量的函数形式以及变量之间的多重共线性。收入和婚姻状况相互之间有很强的相关性，因此在模型选择过程中不包括在相同的多项式回归模型中。

一些参与者没有完成给定问卷中的所有问题。对分母记录的可用数据进行分析，该分母指示完成问题的数量。所有分析均使用SAS软件（9.2版；SAS Institute，Inc.，Cary，NC，网址：http://www.sas.com)、和S公司-PLUS（版本8.04；S-PLUS，加利福尼亚州帕洛阿尔托，http://s-plus-8.0.softinfodb.com)用于进行所有分析的计算。

R（右）结果

155名女性完成了开封前问卷调查。其中7人被排除在分析之外，因为据报道，他们在癌症治疗之前失去了生育潜力。在剩下的148名妇女中，有30名没有接受基因检测，4名没有接受随访。因此，我们分析了114份咨询后问卷。研究人群特征如所示表1完成预开封问卷调查的女性平均年龄为35岁，中位数为36岁（标准偏差=6岁，范围=20-45岁）。在完成预开封问卷调查的女性中，70%（104/148）被诊断为乳腺癌，60%（62/103）的受影响女性已经接受过化疗，不包括一名没有化疗信息的患者。32名女性表示，她们目前没有月经周期，可能是因为她们使用了避孕措施或伴随化疗；然而，所有女性在开始化疗之前都是绝经前患者。

表1

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研究人口特征

表1

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研究人口特征

在完成预产期问卷调查的女性中，57%（81人中的46人）小于或等于36岁的女性和28%（60人中的17人）36岁以上的女性表示对未来生育感兴趣（7人没有报告年龄）。在收到基因检测结果后，55%（64名中的35名）的年轻女性和19%（43名中的8名）的老年女性仍对未来生育表示兴趣。在接受基因检测的女性中，13名检测出BRCA1突变阳性，5名检测出BRECA2突变阳性。六名女性携带BRCA1或BRCA2中意义不明的变体。鉴于该基因检测结果的模糊性，在所有最终分析中均排除了BRCA基因中具有不确定意义的变异的女性。

tcIES结果与患者特征之间的关联如所示表2单变量分析表明，年龄与预开封问卷上的IES得分呈负相关（Spearman相关系数[第页] = −.20,第页=0.017）和结果后问卷(第页= −.18,第页= .072). 年轻女性的IES得分高于老年女性（即，未来怀孕、癌症和/或BRCA突变状态导致的痛苦经历更多）。然而，年龄与两份问卷之间的tcIES没有显著相关性(第页= .03,第页= .725).

表2

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患者特征和事件影响量表的总变化

表2

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患者特征和事件影响量表的总体变化

有乳腺癌个人病史的参与者的tcIES平均得分显著低于未被诊断为乳腺癌的参与者(第页= .003). 与咨询前相比，咨询后无乳腺癌患者的平均tcIES得分增加了11.73（SD=16.21），而有乳腺癌病史的患者的平均tcIES得分下降了-1.54（SD=16.08）。BRCA阳性参与者的tcIES高于BRCA阴性参与者(第页= .005). BRCA阳性患者的平均tcIES在BRCA结果公布后比咨询前高10.50（SD=18.18），而BRCA阴性患者的平均tcIES为-1.82（SD=16.17）。在单变量分析中，没有其他患者特征与tcIES显著相关。在多变量分析中，BRCA阳性的参与者比BRCA阴性的参与者有更高的tcIES(第页=0.029）调整乳腺癌诊断(第页＝.039）。

在IES子量表（回避和侵入）的单变量分析中，BRCA结果和癌症个人史是问卷前后唯一发生显著变化的变量。多变量分析表明，无乳腺癌的女性在接受基因检测结果后，icIES显著增加(第页=.008）但不适用于acIES(第页= .081). 就BRCA基因检测结果而言，BRCA阳性个体的acIES显著增高(第页=0.021），但在icIES上没有显著变化(第页=0.084）与BRCA阴性个体相比。

根据PND和PGD的预期用途，分析了女性对未来怀孕的基因检测的态度。在完成预开封问卷调查的女性中，如果她们知道或怀疑自己的癌症是由遗传基因突变引起的，则分别有26%（144人中的38人）和28%（142人中有40人）表示使用PND和PGD的可能性很高。在收到BRCA基因检测结果后，31%（112人中的35人）可能寻求PND，24%（113人中的27人）可能使用PGD。在咨询之前，进行PND和PGD的决定没有显著差异(第页=.468）或以下结果披露(第页= .475).

预开封问卷中对PND的态度如所示表3一些特征具有统计意义，并通过多项式回归模型进行了进一步评估。具体来说，没有孩子的女性比有孩子的女性更有可能患有BRCA突变的PND(第页= .014). 家庭年收入<50000美元的患者比收入在50000美元至100000美元之间的患者更有可能使用PND(第页=0.059）或>100000美元(第页= .005). 关于婚姻状况，未结婚但有坚定关系的患者比已婚患者更有可能使用PND(第页=.001）和不在承诺关系中的(第页= .063). 在结果后问卷中，患者特征与对PND的态度差异无显著相关性。具体来说，BRCA检测结果在BRCA阳性和BRCA阴性患者之间对PND的态度没有显著差异(第页=247）。

表3

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单变量环境下的患者特征和产前诊断的预诊断意图

表3

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单变量环境下产前诊断的患者特征和预开箱意向

表4显示了执行PGD的预解封可能性。没有孩子的参与者比有孩子的参与者更有可能使用PGD(第页= .035). 在结果后问卷中观察到了相同的模式(第页= .001). 对BRCA进行阳性或阴性测试的参与者使用PGD的可能性没有显著差异(第页= .206).

表4

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单变量环境下植入前基因诊断的患者特征和预诊断意图

表4

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单变量环境下植入前基因诊断的患者特征和预开箱意向

最后，在咨询之前和测试之后，对PND和PGD持积极、未决定或消极态度的患者的分布是相同的(第页=.845，PND和第页=.497（对于PGD）。尽管有相当多的女性表示她们不太可能寻求PGD，但在咨询之前，83%（138名女性中的114名）的女性表示，患有遗传性癌症综合征的家庭应该可以获得PGD。结果公布后，79%（110人中的87人）仍认为PGD应可用于此目的。

D类震荡

我们发现，接受BRCA基因检测是一个年轻女性生活中令人痛苦的事件，这可能会显著影响她对未来家庭建设的感受。尽管我们的研究人群中有很大一部分人不会使用PND或PGD，但仍有很大比例的人尚未决定，这就需要进一步调查影响使用PND和/或PGD的因素。据我们所知，这是第一项前瞻性研究，旨在评估BRCA结果披露和乳腺癌病史对未来生育计划的直接影响以及实施PND或PGD的可能性。

乳腺癌个人病史和BRCA测试结果显著影响了参与者对生育计划的痛苦程度的结果后变化。没有乳腺癌病史的女性比有乳腺癌病历的女性更容易在IES上增加痛苦。有乳腺癌个人病史的女性已经受到重大生活事件的影响。据报道，BRCA1携带者的这一经历表明，在没有癌症病史的人群中，痛苦程度更高，这表明癌症女性根据个人病史，可能会感觉到阳性检测结果的可能性更高，从而减弱了痛苦的影响[30]. 最近的一项研究报告称，与未受影响的人相比，BRCA阳性结果的披露对癌症患者更为痛苦；然而，受影响个体的样本量很小[31]. 需要进一步调查，以确定这些人群对阳性结果的反应如何不同，尤其是在生育方面。在评估IES的子量表时，无乳腺癌史的女性在入侵反应集中结果公布后，IES显著增加(第页=.008），但不在回避响应集上。没有乳腺癌病史的女性对未来怀孕的想法更具侵入性（例如，其他事情不断让她们思考，或者她们在无意中思考）。

我们研究的参与者在收到BRCA测试结果后，IES反应发生了显著变化。检测结果呈阳性的女性表示，与基因检测前相比，她们对未来生育的担忧更大；这种痛苦的增加在回避分量表中显著，但在入侵分量表中不显著(第页=.021和第页分别为0.084）。在希望未来怀孕的年轻女性癌症幸存者中，当被提醒对不孕不育的担忧时，回避被用作一种应对策略[13]. 此前的研究发现，接受HBOC基因咨询的患者也有类似反应；结果公布后，BRCA航空公司在测试结果公布后立即表现出更大的痛苦程度，但这种痛苦随着时间的推移而消散[32].

被诊断为乳腺癌或BRCA突变是一种引发焦虑的事件，可能会影响患者的社会心理健康[30，33——36]. 使用IES，我们发现年轻女性（≤36岁）比老年参与者（>36岁）更担心未来怀孕(第页= .017). 然而，在开封前和结果后问卷中，年龄与这种影响的变化没有显著相关性。虽然本研究中的所有女性都被假定有生育潜力，但可以理解的是，年轻女性群体受到的影响更大，因为这些事件更可能发生在中断生育的时间。以前的研究指出，BRCA测试结果阳性会降低生育更多孩子的可能性[12，37]. 我们的研究表明，在BRCA基因检测结果公布后，对未来生育的兴趣降低，特别是在36岁以上的女性中。目前尚不清楚这一人群的癌症经历和接受基因检测是否会影响这一趋势或独立工作。Schover等人[9]研究发现，56%的年轻男性和女性癌症幸存者仍然对未来的生育表现出极大的兴趣。癌症的诊断并没有改变大多数参与者，尤其是那些没有孩子的人的先前愿望。相比之下，Smith等人[12]发现BRCA1突变携带者与非携带者相比，不太可能想要更多的孩子。在基因检测结果公布至少一年后，对无乳腺癌个人史的男性和女性BRCA携带者进行了一项大型回顾性研究，调查了BRCA结果随时间的影响。百分之八十四（460人中有385人）的研究人群表示，BRCA结果的公布并未影响他们正在进行的生殖计划[25]. 在不良事件发生后，这些意图的差异会随着不同的时间线和潜在的不同年龄组而被捕获，并可能表明生育计划会随着时间的推移而发生变化。与之前的研究一致，我们的年轻人群并没有特别改变他们对未来生育的兴趣；然而，我们较老的子集表现出兴趣下降，反映出这些年龄组之间的差异。

我们的研究还发现了在年轻高危人群中使用PND和/或PGD的可能性，因为这些程序可能为BRCA阳性个体在未来计划生育中提供选择。我们发现26%和28%的女性在BRCA测试之前可能分别使用PND和PGD。BRCA结果公布后，31%的人可能会使用PND，24%的人会使用PGD。使用PND和PGD的可能性没有统计学差异。据报道，PGD是一种比PND更容易接受的选择，因为终止妊娠是一种遗传性疾病，尤其是成人发病条件下的检测呈阳性，这是一个困难的决定[38，39]. 研究PND或PGD的类似可能性表明患者可能无法完全理解这些方法之间的差异。

以前的研究在回顾性的背景下评估了对PGD的看法。本研究旨在了解BRCA基因检测结果的直接影响以及实施这些程序的理论可能性，因为对该主题的想法和感受可能会随着时间的推移而改变。Staton等人[22]研究发现，参与研究的BRCA阳性女性中有88%担心已知突变可能会传播给孩子，但只有13%会考虑PGD。Menon等人[23]报告称，38%完成生育计划的BRCA阳性受试者会考虑PGD，但仍计划未来怀孕的BRCA阴性受试者中只有14%考虑PGD。BRCA携带者在理论上使用PGD的高危人群比例一直较小，通常那些报告有较高可能性寻求PGD的人是那些没有计划未来怀孕的人，这与本研究的结果一致[24，25]. 有趣的是，BRCA测试结果并不影响寻求PGD的可能性。这一发现可能表明，使用PGD的理论可能性更依赖于对该方法的先验意见，而不是测试结果。一些道德和社会因素影响着个人对PGD使用的态度，包括对IVF使用的意见、基于遗传特征的胚胎选择（尤其是对于成年发病的情况）、感知到的疾病负担以及个人经历[25，40——42].

在结果公布后，我们调查的79%的女性表示，无论是否有可能使用PGD，患有遗传性癌症综合征的家庭都应该使用PGD。此前有报道称，女性认为应该向突变携带者提供有关PGD的信息，主要来自她们的遗传顾问[24]. 鉴于如此大比例的BRCA突变携带者注意到接受有关PGD信息的重要性，需要回答在HBOC诊断和咨询过程中何时提供PGD教育的问题。Julian-Reynier等人[25]报告称，大多数BRCA携带者期望获得PGD/PND相关信息以及癌症遗传学家的基因检测结果，而Hurley等人[43]注意到BRCA携带者在基因结果公布时往往不堪重负，仔细的心理社会评估应确定信息传递的最佳时机。这支持了多学科团队的效用，包括肿瘤学、遗传咨询、精神病学和生殖医学的提供者在开发个性化评估中的作用。

本研究的一个局限性是两份问卷之间时间的潜在差异。虽然尽可能在遗传咨询结果披露时提供了调查，但如果结果是通过电话提供的，则无法控制邮寄调查的完成时间。缺乏控制限制了解释癌症治疗和其他可能影响调查完成的变量的混杂影响的能力。此外，所分析的患者总数和BRCA阳性患者的数量都很小，允许观察趋势，但只有少数具有统计学意义的结果。虽然提供了PND和PGD的简短描述，但个人可能对这些方法（包括益处和风险）缺乏全面了解。此外，未评估这些程序的可访问性障碍，包括财务或物理障碍。

该分析的另一个未知变量是，人们居住的地区是否会影响他们对PGD或PND的态度和/或摄取。该分析包括我们机构的本地患者以及从其他州前往该三级护理机构的患者。然而，这一分析受到德克萨斯州以外大多数其他地区少数患者的限制。未来的分析和合作将有助于确定地理区域是否影响这些发现。

C类结论

这项研究在BRCA结果披露前后收集意见的能力是独一无二的。没有乳腺癌病史的女性被发现是BRCA携带者，在基因检测公布后，她们经历了更多的痛苦。患有BRCA基因突变的乳腺癌患者在开封前和结果后的反应之间没有明显变化，这表明乳腺癌诊断的影响取代了BRCA基因变异的影响。大多数接受调查的女性认为，应该讨论PGD并将其作为一种生殖选择；然而，很少有人会在理论上的未来怀孕中寻求PGD。绝经前妇女可能会从一次性遗传结果披露会议以外的进一步讨论中受益。额外的咨询会议为改进处理时间和就重要主题和决策进行重复咨询提供了机会，尤其是探索可用选项的时间，例如冷冻保存和推迟有关PGD的决策。

一个确认

我们感谢Wolff-Toomim基金和德克萨斯州商业女性基金提供的资金支持。我们感谢德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心科学出版物系的莎拉·布朗森对本出版物的语法帮助和文体建议。

一个作者C类贡献

概念/设计：Leslie Schover、Jennifer K.Litton

提供研究材料或患者：Ashley H.Woodson、Kimberly I.Muse、Michelle Jackson、Richard L.Theriault、Gabriel N.Hortobágyi、Banu Arun、Jennifer K.Litton

数据收集和/或汇编：Ashley H.Woodson、Danielle N.Mattair、Jennifer K.Litton

数据分析和解释：Ashley H.Woodson、Heather Lin、Jennifer K.Litton

手稿撰写：Ashley H.Woodson、Kimberly I.Muse、Heather Lin、Jennifer K.Litton

手稿的最终批准：Ashley H.Woodson、Kimberly I.Muse、Heather Lin、Michelle Jackson、Danielle N.Mattair、Leslie Schover、Terri Woodard、Laurie McKenzie、Richard L.Theriault、Gabriel N.Hortobágyi、Banu Arun、Susan K.Peterson、Jessica Profato、Jennifer K.Litton

D类披露

理查德·塞利奥（Richard L.Theriault）：最新（其他）；加布里埃尔·霍尔托巴吉（Gabriel N.Hortobágyi）：抗原表达，诺华，辉瑞，Taivex（C/A）；诺华（RF）；詹妮弗·K·利顿（Jennifer K.Litton）：诺华、布里斯托尔-迈尔斯施贵宝、生物素（RF）。其他作者表示没有财务关系。

（C/A）咨询/咨询关系；（RF）研究经费；（E） 就业；（ET）专家证词；（H） 收到荣誉奖；（OI）所有权权益；（IP）知识产权/发明人/专利持有人；（SAB）科学咨询委员会

工具书类

作者注释