摘要
L(左)收入O(运行)宾语
完成本课程后,读者将能够:
描述与胰腺癌相关的遗传综合征。
解释铂类疗法和PARP抑制剂在BRCA突变胰腺癌中的潜在作用。
芝加哥商品交易所此文章可在以下网址获得继续医学教育学分:芝加哥商品交易所。肿瘤学家网站
背景。
巴西航空公司1和巴西航空公司2种系突变与胰腺癌(PAC)风险升高有关。其他BRCA公司研究表明,与散发病例相比,相关癌症对铂和多聚(ADP‐核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的敏感性更高,临床结果更好;然而BRCA公司相关PAC尚未报告。
方法。
患者已知巴西航空公司1或巴西航空公司2PAC的突变和诊断由胃肠肿瘤服务、家族性胰腺癌登记处和斯隆-凯特琳纪念癌症中心临床遗传学服务处确定。
结果。
15名患者,5名男性巴西航空公司1(n个=4)或巴西航空公司2(n个=11)突变和PAC,一名患者患有巴西航空公司1发现胰腺突变和腺泡细胞癌。7名女性患者(70%)有乳腺癌病史。四名患者单独或联合化疗接受PARP抑制剂治疗;根据实体瘤反应评估标准,三名患者的初始影像学部分反应,而一名患者的病情稳定了6个月。6名患者接受了以铂为基础的转移性疾病一线化疗;其中5名患者的影像学检查有部分反应。
结论。
BRCA公司突变相关PAC代表一个未被识别但具有临床重要性的亚组患者。鉴于针对DNA修复的治疗药物的不断发展,这一点尤其重要,因为DNA修复可能会给遗传选择的人群带来巨大益处。我们期望进一步研究和了解BRCA公司突变PAC将有助于识别组织生物标记物,指示散发性PAC中有缺陷的肿瘤DNA修复途径。
摘要
背景. 巴西1、巴西2种系突变与胰腺腺癌(PAC)的患病风险增加有关。已有研究显示,相较于散发病例,其他与BRCA公司肿瘤铂及腺苷磷糖酶(PARP)抑制剂治疗更为敏感,患者临床转归也更好;虽然如此,但BRCA批准PAC患者的转归尚未见报道。
方法. 从斯隆‐凯特林纪念癌症中心的胃肠道肿瘤科、家族性胰腺癌注册中心及临床遗传科检出已知为BRCA1或BRCA2 PAC
结果. 在所检出的患者中,有15例(其中5例为男性患者)为BRCA1(4年)或BRCA2(11年)突变相关胰腺腺泡细胞癌患者。7例(70%)女性患者既往有乳腺癌病史。4、PARP抑制剂单药治疗或与化疗联合治疗;依据实体肿瘤疗效评价标准,三例患者初步影像学表现为部分缓解,另外1例患者疾病稳定6个月。6例转移性患者接受以铂类为基础的一线化疗方案;其中5例患者影像学表现为部分缓解。
结论. BRCA公司患者不易确诊,但却是临床上颇为重要的患者亚群。这对目前针对DNA修复的靶向治疗药物的开发尤为相关,或可显著改善遗传选择人群的临床获益。我们预测对BRCA公司的进一步研究及对其临床和生物学特征的认知将能有助于识别散发性PAC中心预测DNA修复通路缺陷的组织生物标志物。
我介绍
尽管细胞毒和靶向治疗的发展取得了进展,但胰腺癌(PAC)仍是全球癌症死亡的重要原因[1]. 虽然PAC的大多数病例是散发的,但高达十分之一的病例发生在遗传性癌症易感综合征的背景下,其中最常见的是种系巴西航空公司1或巴西航空公司2突变[2]. PAC的终身风险巴西航空公司2突变携带者估计是普通人群的3.5–10倍[2,三]. 最近,巴西航空公司1也暗示PAC的发展风险较高,尽管该风险似乎低于巴西航空公司2突变携带者;频率巴西航空公司1突变与巴西航空公司2家族性胰腺癌家族的突变也较少[4]. 目前,对于以下方面的标准适应症尚无共识巴西航空公司1和巴西航空公司2PAC患者的测试。
对散发性浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌的临床和病理特征的研究表明,与巴西航空公司1突变-与各自恶性肿瘤相关的病例。此外,生殖系的存在巴西航空公司1或巴西航空公司2突变已被确定为未经选择的晚期卵巢癌患者总生存率的独立预测因素[5]. 相比之下,迄今为止关于BRCA公司突变相关的PAC是有限的。迄今为止最大的一个系列,共有八名患有巴西航空公司1或巴西航空公司22009年,斯隆-凯特琳纪念癌症中心(MSKCC)报告了突变和PAC,仅限于患有切除PAC的德系犹太血统患者;未报告系统治疗的反应和结果数据[6]. 近年来,定义和靶向DNA修复缺陷的肿瘤变得越来越重要,因为正在开发新的治疗策略,能够利用肿瘤DNA修复异常[7].BRCA公司突变相关PAC代表一小部分但具有临床意义的患者,他们可能受益于缺乏同源重组的综合致死疗法;同样可能的是,这一遗传选择人群的临床结果可能与散发性PAC的结果不同。
为了进一步探讨这些概念,我们确定了15名已知巴西航空公司1或巴西航空公司2我们研究所在7年期间发现的突变和PAC,代表了最大的报告系列BRCA公司迄今为止与突变相关的PAC。
P(P)患者和M(M)方法论
患者已知巴西航空公司1或巴西航空公司2突变和PAC是从前瞻性收集的MSKCC胰腺癌家族登记处和临床遗传学服务的回顾性电子记录中确定的。该项目事先获得了机构审查/隐私委员会的批准。本研究中确定的患者均未包括在之前的8例患者中BRCA公司我们机构公布的与突变相关的PAC病例[6]. 临床和病理数据通过图表审查收集,包括诊断时的年龄、性别、流行病学信息(如有)、恶性肿瘤的个人和家族史、表现症状、肿瘤部位、病理学/细胞学结果、手术日期和类型、全身治疗和/或放射治疗,以及最后跟进的状态。回顾记录以确定治疗方案,回顾放射学结果以确定治疗反应。从细胞学或病理学确诊日期到死亡日期或最后随访日期,计算总生存率,并使用Kaplan–Meier方法进行计算。
R(右)结果
15名患者患有BRCA公司鉴定了种系突变和PAC。4名患者(27%)出现巴西航空公司1发现突变,11(73%)有巴西航空公司2突变。8名患者(53%)有犹太血统,9名患者(60%)有恶性肿瘤病史,12名患者(80%)与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌有一级亲属关系。图1显示了一名36岁亚洲男性的家族血统巴西航空公司1PAC突变携带者。7名女性患者(70%)有乳腺癌病史;其他先前的恶性诊断包括扁桃体鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌和黑色素瘤。脑脊髓炎患者的临床病理特征BRCA公司突变和PAC总结于表1.另一名患者患有腺泡细胞胰腺恶性肿瘤巴西航空公司1还发现了突变。
![BRCA1突变和胰腺癌患者的家族系谱。](https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/oncolo/16/10/10.1634_theoncologist.2011-0185/4/m_oncolo_16_10_1397_f1.jpeg?Expires=1720640666&Signature=a6~N-t2U8o8roagf6HNIdG1CUkc7httpeRl9Zg05SJ3YdB8tUV8doJb6EqnKbpFgcdKiG8yAforTF-BvC6~1AwcbDgi1pGhNsLPPZYeTpjxHjTsdynneDkWhTIuSAsS1hdBWN6QzBI0l3Ob4tbtm6ZJbulBUnIGwUirCwyydIyyUl9ELH0e-SpSB3GkiR9~9JTNWQ5owDMEUgyPeQsamDcSxKqFqjbUuG5Wm9~HzUnYYVmKSJZ82joklwl3mUaLyw4~u7URXXeXUOLrJ8-20QoFza1P3GO1C5PygNOuRCgWBlsJGok2CtGQUM-TjTZ0z3cHSvl2eEYCOgnGgNpmoZw__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA)
图1
患者的家族系谱巴西航空公司1突变和胰腺癌。
注:修改了谱系以保护家庭成员的机密性和隐私,同时不影响相关内容。
5名患者(33%)出现局部可手术疾病;其余的人在当地取得了进步(n个=2,14%)或转移(n个=8,53%)疾病。所有患者在上次随访时均复发;9人(60%)仍活着,6人(40%)死于进行性PAC。所有15名患者的平均总生存时间为27.6个月。三名患者接受了聚(ADP‐核糖)聚合酶(PARP)抑制剂联合化疗;根据实体瘤反应评估标准(RECIST),其中两名患者在5个月和6个月时表现出初步的影像学部分反应,随后病情进展,而第三名患者的病情稳定是最佳反应。图2显示吉西他滨与PARP抑制剂联合使用在放射学上有部分反应。一名患者接受PARP抑制剂作为转移性疾病的单药治疗,并表现出对治疗的部分放射反应。6名患者接受了铂类化疗作为转移性疾病的一线治疗;其中5名患者接受RECIST放射治疗后出现部分缓解,其中1名患者对输注5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康完全缓解。治疗史,包括影像学最佳反应和生存结果总结如下表2.
![IV期胰腺癌和BRCA1突变患者:吉西他滨加聚(ADP‐核糖)聚合酶抑制剂的疗效。](https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/oncolo/16/10/10.1634_theoncologist.2011-0185/4/m_oncolo_16_10_1397_f2.jpeg?Expires=1720640666&Signature=TRtAjxW96xWsolkotoyN8Nfrgwd7fq77-Sovd18gakl1muZTxPdJOP-vZNqZyjEb5lxCyIjzwAcP~2psM9L72wSq5lOqvKGGCrixwb-8mMpmf~U2hww6EIj~tZ-QSwtv3Q9g8Mut5oGOA0kRlUAAs52n3Z2fNZJvJUjgnd8IaCGmTN7QK9ItYhlDS50XDHZEBkLrKFtugkXRbWw-fyBP2h-Yr5JWvUDqM1GxlHGYzp6xdkoTnf8PJATgJ1o3CWiVWWIH~BnSwktMByeZWsRsEoCG85Kn63-n10KK6Cn4siKsoZRKJN2dwJoO8tl0NeYyos7P8qnpEzplcSUz2YJO0A__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA)
图2
IV期胰腺癌患者巴西航空公司1突变:对吉西他滨加聚(ADP‐核糖)聚合酶抑制剂的反应。
D类震荡
种系突变巴西航空公司1和巴西航空公司2据估计,在PAC患者中发生率高达7%,而在家族性PAC患者巴西航空公司1或巴西航空公司2突变携带者估计为11%-17%[2]. 在我们确认的15名患者中,除一人外,其他人都携带巴西航空公司1或巴西航空公司2种系突变要么有既往恶性肿瘤的个人病史,要么有BRCA公司一级亲属的相关恶性肿瘤,这可能反映出评估的样本存在偏见,因为此类观察结果促使转诊进行基因检测。然而,值得注意的是,在确定的10名女性携带者中,有7名有乳腺癌病史。PAC诊断的中位年龄为62岁,比监测、流行病学和最终结果(SEER)数据中报告的未选择人群的平均诊断年龄低10岁。
胰腺腺泡细胞癌是一种罕见的胰腺恶性肿瘤组织学亚型,一名患者患有胰腺腺泡癌巴西航空公司1发现突变;这两个条件之间的关联以前没有描述过。该患者有复杂的既往病史,既往诊断包括肢端肥大症、结肠腺癌和乳头状肾细胞癌,并报告有多个一级和二级亲属的早期乳腺癌家族史。结肠癌、甲状腺癌和肾细胞癌的发病率在巴西航空公司1或巴西航空公司2突变携带者[8].
2000年至2010年,超过6000名患者在MSKCC接受了PAC诊断;15的识别巴西航空公司1或巴西航空公司22003-2010年的突变携带者和PAC可能大大低估了该人群中突变携带器的真实频率,因为绝大多数患者没有进行基因检测。在我们机构之前的一项研究中,38名乳腺癌幸存者后来发展为PAC,该组38名女性中只有两名经历了巴西航空公司1或巴西航空公司2测试[9]. 乳腺癌和卵巢癌是常规的遗传咨询和检测,与之相反,大多数PAC患者和个人或家族史提示BRCA公司突变不需要进行基因检测。在这一人群中,基因检测存在一些障碍,包括缺乏对两者之间联系的认识BRCA公司治疗专业人员和患者中的突变和PAC,难以获得遗传检测费用的补偿,以及疾病快速发展,无法参加遗传咨询和检测。通过更好的识别、更好的访问和更快的周转时间BRCA公司基因检测,我们预计在不久的将来,至少可以克服目前对PAC患者进行基因咨询和检测的一些障碍。
在这个系列中BRCA公司PARP抑制剂和吉西他滨联合治疗的三名患者中,有两名患者出现了突变相关的PAC患者、临床和部分放射学反应,另外一名患者对单药PARP抑制剂治疗有部分放射理学反应。在接受铂类一线化疗治疗的转移性疾病患者中,有六分之五(83%)的RECIST表现出完全或部分的放射反应。这一观察结果支持了PARP抑制剂在BRCA公司PAC不足。PARP-1和PARP-2是单链断裂和核苷碱基损伤的细胞DNA修复机制的关键组成部分;肿瘤细胞中PARP的抑制导致背景单链断裂转变为双链断裂(DSB)[10]. 这些损伤在没有功能性BRCA1或BRCA2的细胞中具有细胞毒性,因为它们无法通过同源重组有效修复DSB,而依赖于容易出错的非同源末端连接修复机制。铂类化疗药物通过直接与DNA结合发挥细胞毒性作用,导致DNA链交联,从而诱导DNA DSB,而DNA DSB在缺乏功能性BRCA1或BRCA2的细胞中也无法有效修复。缺乏BRCA2或范科尼贫血途径另一组分的胰腺癌细胞系已被证明对DNA交联剂具有显著敏感性[11]. 先前的轶事报道也表明,已知的BRCA公司突变和PAC[12]. 值得注意的是,所有接受PARP抑制剂治疗的患者在治疗数月后都经历了疾病的进展,尽管最初的临床和影像学反应良好。体内获得性抗PARP抑制的机制尚不清楚,但它可能是由于二次突变导致同源修复能力恢复而发生的BRCA公司‐突变细胞[13].
本系列中对生存结果的解释受到少数患者和不同疾病阶段的限制。还必须考虑生存偏差的可能性,因为寿命更长的患者更有可能接受基因检测。在这个由15名患者组成的队列中,只有5名患者接受了手术切除,队列的总体中位生存期为27.6个月。尽管这似乎比未经选择的PAC患者的SEER生存数据要好[1],的预后意义BRCA公司突变仍不清楚。
我们相信,开发PARP抑制剂对巴西航空公司1或巴西航空公司2突变相关PAC。我们与其他研究人员合作,并与癌症治疗与评估计划和卢斯特加滕基金会合作,计划进行一项随机II期试验,评估在以下人群中对铂类药物治疗中添加PARP抑制的情况巴西航空公司1,巴西航空公司2,或PALB2系列PAC突变携带者。在胰腺癌中选择的其他PARP抑制剂试验在表3.
总之,BRCA公司突变相关PAC代表一个未被识别但具有临床重要性的亚组患者。提高了对两者之间关联的认识BRCA公司患者和医生之间的突变和PAC对于根据家族或个人恶性肿瘤病史或易感遗传背景确定潜在突变携带者非常重要。鉴于靶向DNA修复的治疗药物的不断发展,这一点尤其重要,因为这可能会给遗传选择的人群带来巨大益处,并为PAC患者的靶向治疗方法提供第一个“原理证明”。我们期望进一步研究和了解BRCA公司突变PAC将有助于识别和完善组织生物标记物,以指示散发PAC病例中存在缺陷的肿瘤DNA修复途径。
A类作者C类贡献
概念/设计:Eileen M.O'Reilly、Maeve A.Lowery、David Kelsen、Kenneth Yu、Zsofia Stadler、Emmy Ludwig、Erin Salo‐Mullen、Mark Robson、Peter J.Allen、Robert C.Kurtz、David R.D'Adamo
提供研究材料或患者:Eileen M.O'Reilly、Maeve A.Lowery、David Kelsen、Kenneth Yu、Zsofia Stadler、Yelena Y.Janjigian、Emmy Ludwig、Erin Salo‐Mullen、Mark Robson、Peter J.Allen、Robert C.Kurtz、David R.D'Adamo
数据的收集和/或汇编:Eileen M.O'Reilly、Maeve A.Lowery
数据分析和解释:Eileen M.O'Reilly、Maeve A.Lowery
手稿撰写:梅夫·A·洛韦
稿件最终审批:Eileen M.O'Reilly、David Kelsen、Kenneth Yu、Zsofia Stadler、Yelena Y.Janjigan、Emmy Ludwig、Erin Salo‐Mullen、Mark Robson、Peter J.Allen、Robert C.Kurtz、David R.D'Adamo
R(右)参考文献
1杰马尔
A类
,西格尔
R(右)
,病房
E类
等。
2009年癌症统计
.临床医师肿瘤杂志
2009
;59
:225
——249
. 2哈恩
沙特阿拉伯
,Greenhalf公司
B类
,埃利斯
我
等。
家族性胰腺癌的BRCA2种系突变
.美国国家癌症研究所
2003
;95
:214
——221
. 三乳腺癌联系联盟
.BRCA2突变携带者的癌症风险。J.纳塔尔
.癌症研究所
1999
;91
:1310
——1316
. 4博泽
微软
,雷贝克
信托收据
,Calzone公司
灵魂
等。
风险评估项目中确定的BRCA1突变携带者的癌症风险评估
.美国国家癌症研究所
2002
;94
:1365
——1372
. 5拉科尔
无线电高度表
,威斯汀
序号
,迈耶
洛杉矶
等。
BRCA1和BRCA2基因突变的非德系犹太卵巢癌患者的生存率提高
.妇科肿瘤学
2011
;121
:358
——363
. 6Ferrone公司
铬
,莱文
陆军部
,唐
左侧
等。
犹太胰腺癌患者的BRCA生殖系突变
.临床肿瘤学杂志
2009
;27
:433
——438
. 7阿什沃思
A类
.
合成致命治疗方法:聚ADP核糖聚合酶抑制剂治疗DNA双链断裂修复缺陷的癌症
.临床肿瘤学杂志
2008
;26
:3785
——3790
. 8里施
哈
,麦克劳林
年少者
,科尔
判定元件
等。
人群BRCA1和BRCA2突变频率和癌症外显率:加拿大安大略省的一项亲属队列研究
.美国国家癌症研究所
2006
;98
:1694
——1706
. 9洛厄里
妈妈
,斯塔德勒
ZK公司
,路德维希·米勒
E类
等。
乳腺癌(BC)幸存者胰腺癌(PAC)的临床结局
.临床肿瘤学杂志
2010
;28
(15补充
):4152
10三湖
SK公司
,雅普
助教
,判定元件
波诺
JS公司
.
聚ADP‐核糖聚合酶抑制剂在癌症治疗中的临床应用前景
.欧洲癌症杂志
2010
;46
:9
——20
. 11麦卡贝
N个
,上帝
希杰
,塔特
AN公司
等。
BRCA2缺陷的CAPAN‐1细胞对抑制多聚ADP‐核糖聚合酶极为敏感:一个效力问题
.癌症生物治疗
2005
;4
:934
——936
. 12查拉桑尼
P(P)
,库尔丁
S公司
,哥维奇
吨
.
携带种系BRCA2突变的转移性胰腺癌患者对基于丝裂霉素C(MMC)的第三线化疗的反应
.联合作业方案
2008
;9
:305
——308
. 13爱德华兹
SL公司
,布鲁
R(右)
,上帝
希杰
等。
BRCA2基因内缺失引起的耐药性
.自然
2008
;451
:1111
——1115
.
作者注释
©2011 AlphaMed出版社
本文根据牛津大学出版社标准期刊出版模式的条款出版和发行(https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model)