许多肿瘤细胞利用改变的代谢途径来满足快速持续生长的生物能量和生物合成需求。氨基酸谷氨酰胺是促进肿瘤生长的关键营养素之一。长期以来，人们认识到许多肿瘤细胞系的体外生长和存活依赖于细胞外谷氨酰胺。谷氨酰胺利用的一个关键步骤是通过线粒体谷氨酰胺酶将其转化为谷氨酸。谷氨酸和谷氨酸衍生代谢物反过来支持许多关键的细胞途径，包括柠檬酸循环、氧化还原平衡和氨基酸合成。CB-839是一种新型的选择性谷氨酰胺酶抑制剂，在三阴性乳腺癌（TNBC）临床前模型中具有抗肿瘤活性，TNBC是一种特别依赖谷氨酰胺的肿瘤类型。在一组乳腺癌细胞系中，CB-839的活性与谷氨酰胺酶（特别是GAC剪接变异体，但不是KGA剪接变种）的高表达相关，与谷氨酰胺合成酶（GLUL）的低表达相关，谷氨酰胺合合酶是一种将谷氨酸转化为谷氨酰胺的酶。这种表达模式在原发性TNBC肿瘤中发现，表明依赖外源性谷氨酰胺和谷氨酰胺酶在体内的活性。为了确定其他肿瘤类型是否具有类似的表达模式，我们使用标准化微阵列数据集对不同原发性肿瘤的GAC、KGA和GLUL表达进行了系统评估，该数据集允许对一系列肿瘤和正常组织样本进行比较。在包括非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤在内的多种肿瘤类型中，发现了相对于其他肿瘤类型或相应的正常组织，GAC表达升高和GLUL表达降低。为了探索这种表达模式是否预测对谷氨酰胺和谷氨酰胺酶的依赖，我们在代表原发肿瘤表达分析所指示的5种肿瘤类型的72个细胞系的面板上测试了谷氨酰胺依赖性和CB-839的活性。在这个细胞系小组中，大多数依赖谷氨酰胺，表现为细胞死亡、生长停滞或谷氨酰胺停药后生长减缓。同样，CB-839在IC50在10-300 nM范围内的大多数细胞系中具有抗增殖活性。重要的是，通过相对细胞生长或死亡测量，谷氨酰胺依赖性和对1µM CB-839的反应之间有很强的相关性（相关系数0.72，p<0.0001），这表明肿瘤细胞生长或存活所需的谷氨酰胺是由谷氨酰胺酶介导的，并且这种表型在许多肿瘤类型中是一致的。这些数据表明，CB-839可能对谷氨酰胺依赖的多种肿瘤类型具有治疗活性，并促使对这种靶向新肿瘤生存途径的化合物进行临床评估。
引文格式：弗朗西斯科·帕拉蒂（Francesco Parlati）、苏珊·D·德莫（Susan D.Demo）、马修·格罗斯（Matthew I.Gross）、朱莉·詹尼斯（Julie R.Janes）、埃文·刘易斯（Evan R.Lewis）、安迪·麦金农（Andy L.MacKinnon）、米尔娜·罗德里格斯（Mirna L.M.Rodriguez）、彼得·。CB-839是一种新型高效选择性谷氨酰胺酶抑制剂，在实体瘤和血液恶性肿瘤细胞系中具有广泛的抗增殖活性。[摘要]。摘自：美国癌症研究协会第105届年会会议记录；2014年4月5日至9日；加利福尼亚州圣地亚哥，费城（PA）：AACR；2014年癌症研究；74（19增补）：摘要编号1416。doi:10.1158/1538-7445.AM2014-1416
