探索性临床试验（4S公司)-4-(3-[¹⁸F] 氟丙基）-我-谷氨酸用于成像x_C类⁻非小细胞肺癌或乳腺癌患者的转运体正电子发射断层扫描

这篇文章被刊登在《本刊要闻》上，第5155页

癌症的特征之一是重新编程能量代谢(1). 癌细胞利用葡萄糖和谷氨酰胺作为底物来产生能量并提供构建块，如氨基酸、核苷和脂肪酸(2–4). 目前，肿瘤的葡萄糖摄取增加和糖酵解代谢增强被用于肿瘤正电子发射断层成像（PET），其中2-[¹⁸F] 氟-2-脱氧葡萄糖([¹⁸F] FDG）。然而，FDG在一些肿瘤实体和环境中有局限性。因此，对肿瘤的其他基本过程进行成像对于早期癌症检测、治疗监测或预测化疗耐药性具有重要意义(5).

葡萄糖和谷氨酰胺的高速流动增加了细胞质量，导致氧化中间体的增加、氧化还原电位的改变和过量的活性氧(三). 谷胱甘肽是主要的含硫醇的内源性抗氧化剂，是抵抗各种氧化应激源的氧化还原缓冲液(4, 6). 系统x_C类⁻是一种异二聚体转运蛋白，由轻链xCT（SLC7A11）和重链4F2hc（SLC3A2）组成，介导钠诱导的细胞摄取胱氨酸，以交换细胞膜上的谷氨酸(7). 在细胞内，胱氨酸可以转化为2个半胱氨酸分子，用于合成谷胱甘肽。系统x的另一个主要功能_C类⁻细胞外间隙中半胱氨酸-胱氨酸氧化还原循环的维持(8). 在癌症患者中，很明显x_C类⁻转运蛋白在生长中起着重要作用(9)肿瘤和谷胱甘肽耐药的研究进展(10). CD44是一种黏附分子，对肿瘤细胞的侵袭和转移很重要，是肿瘤干细胞的标志物(11, 12). 最近，一种CD44剪接变异体被报道通过稳定系统x的xCT亚单位来调节癌细胞的氧化还原状态_C类⁻(13). (4S公司)-4-(3-[¹⁸F] 氟丙基）-我-谷氨酸盐（BAY 94-9392，在本文中称为[¹⁸F] FSPG）是一部小说¹⁸用于PET成像的F标记谷氨酸衍生物。特定运输[¹⁸F] 通过x的FSPG_C类⁻在细胞竞争试验和xCT击倒细胞中显示了转运体，在动物肿瘤模型中实现了良好的肿瘤可视化(14). 中间代谢的肿瘤特异性适应和系统x的功能_C类⁻补充图S1示意性地说明了谷胱甘肽生物合成和半胱氨酸-胱氨酸氧化还原循环中的CD44。

[¹⁸F] FSPG PET检查x_C类⁻活动体内将提供有关肿瘤氧化应激的信息，并有可能更好地了解肿瘤生物学和化疗耐药机制。本研究的目的是评估[¹⁸F] 肺癌或乳腺癌患者的FSPG PET与[¹⁸F] FDG公司。此外[¹⁸F] 正常器官和肿瘤中FSPG的摄取及其相关性[¹⁸F] 用免疫组织化学染色强度xCT和CD44评估FSPG。

这是一项开放性、非随机、单剂量的探索性研究，旨在评估[¹⁸F] 非小细胞肺癌（NSCLC）或乳腺癌患者的FSPG正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）[¹⁸F] FDG PET/CT。试验注册于http://www.clinicaltrial.gov网站同NCT01103310。主要结果测量是用肉眼评估肿瘤检出率[¹⁸F] FSPG与[¹⁸F] FDG公司。次要结果测量是定量分析[¹⁸F] 肿瘤中FSPG的摄取和安全变量的评估，包括生命体征和实验室检查结果。有效辐射剂量[¹⁸F] 根据小鼠对人类的生物分布研究推断，男性的FSPG为5.1 mSv，女性为6.5 mSv（未公布数据）。我们的研究方案得到了Asan医学中心（韩国首尔蔚山医学院大学）机构审查委员会和韩国食品和药物管理局的批准。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。所有患者在参与研究之前都提供了书面知情同意书。

前体和后体的合成¹⁸F标签使用¹⁸如最近所述，进行了氟化氟试验(14). 每批[¹⁸F] 生产的FSPG符合规范中列出的外观、特性、放射化学和化学纯度、放射性浓度、比活性、pH值、细菌内毒素水平和释放前的无菌标准。最终产品被配制为静脉注射用无菌溶液。每注射单位的药物量为300±30 MBq，质量剂量为100μg或更小。比活性为18.2 GBq/μmol或更高。衰变校正放射化学产率为29.1%±5.0%（范围20.5%～40.5%），放射化学纯度为90.8%±0.5%（范围90.2%～91.6%）。

纳入标准包括接受[¹⁸F] FDG PET/CT显示肉眼可见的肿瘤肿块，组织学证实为非小细胞肺癌或乳腺腺癌（女性患者），年龄≥35岁和≤75岁，间隔时间为[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] FSPG PET/CT检查4周或以上，既往抗癌治疗后恢复良好（不包括脱发），东方合作肿瘤组表现状态为0至2，主要器官功能正常。两组患者之间不允许进行化疗、放疗或免疫/生物治疗或活检[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] FSPG PET/CT。如果患者患有以下任何一种疾病，则将其排除在研究之外：妊娠、哺乳、并发严重和/或未控制的和/或不稳定的疾病（癌症除外）、终生酗酒或药物滥用史，如果他们是任何研究者的亲属、研究者的学生或依赖者，或者如果他们在过去4周内参与或曾经参与另一项涉及服用试验药物的临床研究。患者由研究人员推荐招募。

[¹⁸F] 如前所述进行FDG PET/CT成像(15). [¹⁸F] 使用PET/CT扫描仪（Biograph True Point 40或Biography 16；Siemens）获得FSPG PET/CT图像[¹⁸F] 由于临床原因，采集了FDG PET/CT扫描。鼓励用水进行口腔补水，之前不需要限制饮食[¹⁸F] FSPG PET/CT研究。[¹⁸F] FSPG PET/CT采集在3个时间间隔内进行。第一个时间间隔为0（示踪剂注入后立即）至45分钟，第二个时间间隔60至75分钟，第三个时间间隔105至120分钟。对于PET扫描的衰减校正，为每个成像窗口采集了低剂量CT（80 kV CARE剂量4D，31 mAs），无需使用对比剂。3次CT检查的总辐射剂量不超过3mSv。在0至45分钟的第一次成像间隔内，连续采集5次颅底至大腿中部或全身肿瘤成像（颅骨顶部至大腿中部或脚部），同时注射300±10 MBq[¹⁸F] FSPG。每个床位分别进行0.5、0.5、1、2和2分钟的PET扫描。在第二个和第三个成像间隔期间，使用第一个成像间隔内前一次扫描应用的相同采集参数，在每个成像窗口中采集1张颅骨到大腿中部或全身肿瘤图像，每张床采集2分钟。患者被要求在第一次扫描后立即排空膀胱。在第二次和第三次成像之前和之后，也鼓励排尿。使用扫描仪制造商提供的软件实现的模型，对随机和分散的扫描进行校正；根据CT图像的估计，也对其衰减进行了校正。使用制造商提供的有序子集期望最大化算法重建数据。未对部分体积效应进行校正。

PET/CT研究由2名经验丰富的核医学医生共同进行目视和定量评估，他们被告知所有可用信息[¹⁸F] FDG PET成像、临床和实验室检查结果。读者审查了所有图像，以确定图像质量是否足以进行解释。描述了与正常可比组织背景摄取相关的所有异常摄取的数量、位置、大小、范围和强度。强度特征分为主要积累、次要积累或缺乏。轻微或严重积聚的病变被视为阳性。用于动态评估[¹⁸F] 肿瘤和正常器官的FSPG摄取，正常器官和肿瘤分别放置直径为1.5或1.2 cm的感兴趣球形体积。所选肿瘤病变经组织学证实为癌症。按照之前的建议抽取血池时，肝脏和降主动脉的感兴趣体积(16). 为了进行定量分析，使用供应商的软件（TrueD，Siemens）半自动绘制感兴趣的体积。平均标准化摄取值（SUV_意思是)在每个时间段上获得感兴趣的量，以生成[¹⁸F] FSPG摄入。所有SUV均按照注射剂量和患者体重标准化，定义如下：

[¹⁸F] 注射后60分钟采集的FSPG PET/CT图像用于视觉和定量分析。多达5个最大的恶性病变[¹⁸F] 选择FDG PET/CT作为基于病变分析的参考病变，阳性率与[¹⁸F] FSPG。对选定的病变进行视觉评估[¹⁸F] FSPG摄取量，然后与[¹⁸F] FDG公司。最大标准化摄取值（SUV_最大值)使用病灶内的单个最大像素计数测量每个选定肿瘤病灶的。SUV比率（SUVR）是通过计算SUV的比率得到的_最大值肿瘤病变和SUV_意思是血库活动。最后[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] FSPG PET/CT是通过使用这两种方法测量癌灶总数来确定的[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] FSPG PET/CT，基于主观视觉解释和可用的放射学信息。

[¹⁸F] FSPG PET/CT根据基于患者和基于病变的检测进行评估，组织学是基于患者的敏感性分析的金标准。协议的正百分比使用正[¹⁸F] FDG摄取作为比较器。其他病变检测使用[¹⁸F] 还分析了FSPG PET/CT。

对于登记的受试者[¹⁸F] FSPG根据实验室参数（补充表S1）、生命功能（血压、心跳、体温等）、心电图和基线检查、静脉给药2小时后的体检进行评估[¹⁸F] FSPG，大约24小时后再次出现。从患者登记开始到最后一次患者接触后3至8天，持续记录不良事件[¹⁸F] FSPG管理。

在常规诊断性病理检查之前或之后，从针芯活检中获取肿瘤组织[¹⁸F] FSPG PET/CT并用于x射线免疫组织化学（IHC）研究_C类⁻转运体和CD44。如果患者在[¹⁸F] FSPG PET/CT，此肿瘤标本用于进一步病理检查。使用福尔马林固定石蜡包埋组织切片的自动免疫组织化学染色设备（Benchmark XT，Ventana Medical Systems）方案。简单地说，将4μm厚的全组织切片转移到聚乙烯上-我-赖氨酸涂层粘合剂载玻片，并在74°C下干燥30分钟。在自动染色器中pH值为8.0的EDTA中检索标准热表位1小时后，将样本与两种x_C类⁻转运体（1:250稀释；NB300-318，多克隆抗xCT抗体，Novus Biologicals；参考。17)和CD44（1:100稀释；克隆DF 1485，DakoCytomation）。随后用ultraView Universal DAB套件（Ventana Medical Systems）培养这些切片。用哈里斯苏木精对载玻片进行复染。胰腺组织和各种癌组织（包括乳腺和肺）的组织微阵列用作xCT阳性对照，扁桃体用作CD44阳性对照。阴性对照组省略了与一级抗体的孵育。x的表达水平_C类⁻一位经验丰富的病理学家对任何患者和影像信息完全失明，他检查了恶性肿瘤细胞膜和细胞质以及膜中CD44的转运体。x的免疫测定结果_C类⁻使用0、1+（弱）、2+（中等）和3+（强）的评分对转运体和CD44进行半定性评估，如果样本中超过10%的细胞被阳性染色，则报告样本为阳性。免疫组织化学染色强度与SUV的相关性_最大值然后评估PET/CT上相应病灶的大小。

除非另有规定，否则数据报告为平均值±标准偏差。A类P（P）<0.05的值被认为具有统计学意义。使用成对的t吨测试。的相关性[¹⁸F] FSPG摄取量（SUV_最大值)强度为x_C类⁻使用Spearman秩相关系数评估转运体和CD44 IHC(ρ). 计算显著性水平的假设是t吨[t吨=秒□[(n个− 2)/(1 −秒²)]其中秒是样本斯皮尔曼秩相关系数]近似分布为Studentt吨分配n个−零假设下的2个自由度。所有统计测试均使用IBM SPSS Statistics Version 19 for Windows（SPSS，Inc.，IBM Company）进行。

在接受资格评估的患者中，1名非小细胞肺癌患者在接受[¹⁸F] FSPG注射，由另一名患者代替。本研究纳入了10名非小细胞肺癌患者和5名乳腺癌患者，并于2010年4月至2010年12月在Asan医学中心进行了检查（8名男性，7名女性；年龄35-70岁）。除1名患者外，其余患者（10名患者表1)在Biograph True Point 40扫描仪上进行检查。[¹⁸F] FSPG PET/CT研究完成时未出现任何扫描仪或患者相关问题。之间的平均时间间隔[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] FSPG PET/CT为2.7±3.7天（范围为1-12天）。患者和病变特征列于表1除2名患者外，所有患者均被新诊断为非小细胞肺癌或乳腺癌。患者14在3年前进行了右乳腺癌改良根治术，随后进行了辅助化疗。在入组前4个月对局部复发病灶进行肿块切除和放射治疗。患者15在2年前因原发性乳腺癌接受了保留皮肤的乳腺切除术。两名患者均接受激素治疗。所有患者在第一次成像后立即排空膀胱。全部[¹⁸F] FSPG PET/CT程序按计划进行。

管理[¹⁸F] 所有15名患者都能很好地耐受FSPG和PET/CT程序。未观察到安全参数的临床相关变化。没有与研究药物相关的不良事件。

所有患者的整体图像质量均足以进行诊断，所有患者的肾脏和胰腺最初均显示出高摄取。肾脏表现出快速、强烈的摄取，逐渐减少（11.1±1.5 SUV_意思是注射后60分钟），而胰腺和头皮活动持续增加，大约在注射后15至60分钟达到稳定状态（SUV_意思是胰腺在60分钟时的测定值为8.6±4.5，头皮为2.0±0.5）。如延迟图像所示，这种吸收和排泄模式产生了来自肾脏、胰腺和膀胱的显著信号(图1). 肝脏、乳房和骨髓的摄取时间延长，延迟图像显示正常。[¹⁸F] FSPG用0.8±0.2 SUV迅速从血库中清除_意思是注射后60分钟，血池活性下降。然而，在大多数PET采集中都可以看到血管活动，但与注射后105分钟的低水平背景活动几乎无法区分（SUV_意思是, 0.4 ± 0.1). 在大脑、肌肉、小肠或大肠道、皮质或骨小梁表面未观察到局灶性或高摄取。在一些患者中，可以观察到胃中的延迟活动积聚。

组织学证实的非小细胞肺癌或乳腺癌的大小用于动态评估[¹⁸F] FSPG摄取量为3.9±2.4 cm。肿瘤活性持续增加，约60分钟达到稳定。SUV有很大的变化_意思是在个体患者和不同肿瘤类型中（非小细胞肺癌：5.4±4.8；乳腺：注射后60分钟时1.8±1.2）。由于背景活动随着时间的推移而清除，1个代表性病变的肿瘤与背景比率在105分钟内增加（SUV的肿瘤/血液比率_意思是：注射后60分钟为5.7±5.4，注射后105分钟为9.2±9.0）。有关更多详细信息，请参阅补充表S2和补充图S2。

可视化和定量分析的结果[¹⁸F] FSPG PET总结于表2通过病理检查确认的所有10个NSCLC和5个乳腺癌病变中的3个也可以通过[¹⁸F] FSPG聚酯。两个漏诊的乳腺癌病灶大小超过7cm，通过临床检查和常规影像学研究确定。选择30例非小细胞肺癌和19例乳腺癌作为对照。基于病变分析的非小细胞肺癌或乳腺癌患者的参考病变大小分别为2.6±1.6 cm和2.8±2.2 cm。我们纳入了1个脑损伤，在FDG注射后10小时根据意向诊断原则进行扫描（患者8）。目视评估的信号强度活动[¹⁸F] FSPG的积累与[¹⁸F] 非小细胞肺癌患者70%（21/30）参考病灶中的FDG(图2和补充电影S1）。然而，对于乳腺癌，只有11%（2/19）的病变在视觉上表现出相同的吸收(图3)而89%（17/19）的病变发生率较低[¹⁸F] FSPG累积(表1). 在非小细胞肺癌患者组中，只有1个病灶在[¹⁸F] FSPG比打开[¹⁸F] FDG PET（脑转移）。当癌症病灶总数同时使用时[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] 比较FSPG PET/CT[¹⁸F] FSPG检测到67例（88%）阳性中的59例[¹⁸F] 非小细胞肺癌中的FDG病变，以及73例乳腺癌中的30例（41%）。7个病灶（脑1、胸膜3、肺2和淋巴结1）仅在[¹⁸F] 2例非小细胞肺癌患者的FSPG(图2). 上其他病变的病理诊断[¹⁸F] 未进行FSPG PET检查，但MRI和胸部CT显示脑、肺和锁骨上淋巴结有3处转移灶。

定量分析[¹⁸F] FSPG也有类似的发现。SUV_最大值肿瘤病灶的[¹⁸F] FDG PET比[¹⁸F] FSPG PET在非小细胞肺癌和乳腺癌中的应用(P（P）< 0.001,表2). SUV与_最大值第页，共页[¹⁸F] FDG和[¹⁸F] FSPG（非小细胞肺癌），ρ= 0.69,P（P）< 0.001; 乳腺癌，ρ= 0.61,P（P）< 0.005; 补充图S3）。NSCLC的SUVR具有可比性(P（P）=0.12），尽管在乳腺癌中[¹⁸F] FDG与[¹⁸F] FSPG公司(P（P）< 0.05,表2). 欲了解有关低血糖患者的更多信息[¹⁸F] FSPG摄取，参见补充图S4和补充电影S2。

之间的平均时间间隔[¹⁸F] FSPG PET/CT和常规诊断病理研究的手术或活检时间为2.5±11.0天。肿瘤免疫组织化学染色显示12例患者有x_C类⁻转运体阳性肿瘤（8例非小细胞肺癌和4例乳腺癌，7例为2+免疫染色，5例为3+免疫染色）。1例乳腺癌患者，无x_C类⁻转运体表达被鉴定(表1). [¹⁸F] FSPG SUV_最大值注射后60分钟的数值显示出高度的变异性，在评分为2+（范围为1.3–11.4）和3+（范围为3.9–22.5）的肿瘤之间重叠，图4A). 4名乳腺癌患者的样本最低[¹⁸F] FSPG摄取量（SUV_最大值<5）尽管xCT 2+免疫染色评分。在12例患者中，8例为CD44阳性肿瘤（7例为非小细胞肺癌，1例为乳腺癌；2例为1+，2例为2+，4例为3+免疫染色），4例乳腺癌患者为CD44阴性肿瘤。CD44 3+免疫染色的肿瘤显示最高[¹⁸F] FSPG SUV_最大值60分钟时的值，而CD44 0到2+免疫染色导致SUV降低_最大值值(图4B). 统计分析显示[¹⁸F] FSPG SUV_最大值注射两个x后60分钟_C类⁻运输车(ρ= 0.68,P（P）<0.01）和CD44表达(ρ= 0.77,P（P）< 0.01,图4). SUVR也以同样的方式与免疫组织化学染色结果相关（数据未显示）。如补充图S5所示，xCT免疫组化染色和CD44之间也观察到显著相关性(ρ= 0.65,P（P）< 0.05). 两名非小细胞肺癌患者和一名乳腺癌（肝转移）患者的xCT和CD44均呈强阳性表达，显示出非常高的[¹⁸F] FSPG SUV_最大值，如中所示图2和三而1例免疫组化染色均阴性的患者SUV较低_最大值（患者15）。所有CD44阴性的患者都表现出低的[¹⁸F] FSPG SUV_最大值≤4.0（患者11、12、13和15）。在[¹⁸F] xCT和CD44的FDG和免疫组织化学染色分数。

这份手稿中报告的数据是关于[¹⁸F] 非小细胞肺癌或乳腺癌患者的FSPG。[¹⁸F] FSPG显示出良好的生物分布和清除模式，可以用作癌症患者潜在的PET示踪剂。[¹⁸F] FSPG显示出相对较高的肿瘤检出率和较高的肿瘤背景比，与[¹⁸F] FDG用于非小细胞肺癌，但不用于乳腺癌。特别是在[¹⁸F] FDG由检测[¹⁸F] 非小细胞肺癌患者的FSPG。我们发现了[¹⁸F] FSPG在所有15名研究患者中耐受性良好，安全，无不良事件。的相关性[¹⁸F] FSPG摄取和2个免疫组织化学标记物（xCT和CD44）的染色强度表明[¹⁸F] FSPG PET评估系统x_C类⁻癌症患者的活动。

生物分布数据显示，在胰腺和头皮注射后60分钟内，摄入增加，而主要的肾脏排泄导致肾脏的初始摄入增加，随着时间的推移逐渐减少。在对各种组织和细胞进行的人体研究中，x_C类⁻转运蛋白主要表达于大脑、胰腺(18)基质细胞和免疫细胞。在猴子的肾脏和十二指肠中显示xCT蛋白分布(19). 最近的一项研究表明Slc7a11系列基因是头发和黑素细胞中酚黑素的主要遗传调节因子(20). x的关键作用_C类⁻控制色素沉着的转运蛋白可能与头皮摄取[¹⁸F] 本研究中的FSPG。因此，我们的生物分布数据与xCT和[¹⁸F] FSPG在动物体内的生物分布(14). 由于示踪剂无法穿过完整的血脑屏障，健康脑组织中可能没有吸收。胰腺和肾脏的高正常摄取量和膀胱的排泄量可能会阻止使用[¹⁸F] FSPG评估这些器官中的肿瘤，如图2然而，其他器官的低背景对检测病变非常有利，尤其是在腹部和脑部[¹⁸F] FDG PET在区分肿瘤和正常摄取方面有局限性。此外[¹⁸F] 观察到FSPG，这可能有助于评估转移性骨病变。一项评估生物分布、稳定性和辐射剂量测定的伴随研究[¹⁸F] 健康志愿者的FSPG显示，受辐射剂量影响的关键器官是肾脏和膀胱壁，其次是胰腺（Smolarz等人，手稿正在准备中）。有效剂量[¹⁸F] FSPG略低于[¹⁸F] FDG公司。注射后4小时内，通过分析健康志愿者的血样，仅检测到母体化合物，这表明这些化合物在人体中具有较高的稳定性（未发表的数据；Smolarz等人，手稿正在编写中）。

尽管肿瘤SUV的时间-活性曲线显示出不同的模式[¹⁸F] FSPG增加至60分钟，并在随后的研究期间保持不变。在长达105分钟的时间内，肿瘤与背景的比率增加，因为在整个成像期间背景SUV的下降速度比肿瘤的下降速度更快。作为肿瘤检测率[¹⁸F] 60分钟和105分钟后获得的FSPG图像相同（未显示数据），并且[¹⁸F] 注射后60分钟的FDG PET用作对照，我们选择60分钟的图像[¹⁸F] FSPG用于进一步分析。我们的数据显示[¹⁸F] FSPG在非小细胞肺癌中显著升高，但在乳腺癌中较低。A积极[¹⁸F] FDG PET扫描是本研究中患者的纳入标准。因此，本研究无法得出优势/劣势方面的结论[¹⁸F] 需要在未选择的患者队列中进行FSPG。作为[¹⁸F] FSPG靶向与糖酵解完全不同的代谢途径，糖酵分解率高的肿瘤不一定需要贪婪[¹⁸F] FSPG并联。然而，在非小细胞肺癌中，糖酵解表型高的肿瘤和[¹⁸F] 观察到FSPG阳性表型，而[¹⁸F] 乳腺癌中FDG-阳性肿瘤的检出率较低，且在乳腺癌中的累积[¹⁸F] FSPG。需要对非小细胞肺癌、乳腺癌亚型和其他癌症适应症进行更多的研究，以进一步阐明和定义[¹⁸F] FSPG。

我们的结果显示[¹⁸F] 非小细胞肺癌患者对FSPG的摄取，但乳腺癌患者的FSPG摄取显著降低。癌细胞可能使用替代途径来确保在缺乏x的情况下半胱氨酸的可用性_C类⁻运输工具。例如，半胱氨酸可以由我-蛋氨酸通过C6胶质瘤细胞中的转硫途径(21). NCI60小组研究表明，胱硫醚β-合成酶（转硫途径的关键酶）的表达水平在乳腺癌细胞系中最高，但在肺癌细胞系中较低(22). 半胱氨酸可用性的另一个途径是γ-谷氨酰循环，它可以有效地利用谷胱甘肽储存半胱氨酸(23). 在人类肝、肺和乳腺肿瘤中发现γ-谷氨酰转肽酶的表达改变(24, 25). 成纤维细胞、活化的巨噬细胞或树突状细胞也可能向癌细胞提供半胱氨酸，如淋巴细胞所示，这些细胞不能表达系统x_C类⁻(26, 27). 这些细胞可以利用系统x从细胞外空间摄取胱氨酸_C类⁻转运体，在细胞内将胱氨酸转化为半胱氨酸，并将半胱氨酸释放到细胞外空间，在那里，半胱氨酸通过转运体（如丙氨酸-胆固醇-半胱氨酸家族的转运体）可用于癌细胞。所有这些机制都可以部分解释观察到的[¹⁸F] 非小细胞肺癌和乳腺癌患者对FSPG的摄取。半胱氨酸可用性的不同机制的相对贡献需要进一步研究。

我们的数据表明，即使xCT的免疫染色分数为2+，也不一定会导致[¹⁸F] FSPG摄入。同时，xCT或CD44阴性的所有患者的[¹⁸F] FSPG摄取。有趣的是，3名xCT和CD44均呈强阳性表达的患者显示[¹⁸F] FSPG SUV_最大值所有这些发现表明[¹⁸F] 如果系统x的xCT亚单位_C类⁻以及CD44。最近的一项研究报告了CD44剪接变异体通过稳定细胞膜上的xCT亚单位在调节癌细胞氧化还原状态中的作用(13). 虽然本研究中使用的CD44抗体无法区分正常和CD44剪接变体，但可以假设CD44剪合变体是肿瘤中的主要CD44形式(28). 我们的结果可能证实CD44在系统x正常功能中的重要作用_C类⁻然而，IHC数据仅显示蛋白质表达，并没有提供任何有关功能活性的信息，这在研究转运蛋白分子时非常重要。在细胞膜和/或胞浆中观察到xCT亚单位染色。在之间未找到任何关系[¹⁸F] FSPG摄取和xCT染色定位。此外，我们可能无法解释[¹⁸F] 患者5的FSPG摄取即使xCT 2+和CD44 2+免疫染色阳性。我们需要更多的研究来澄清这些问题。IHC使用CD44剪接变异体的特异性抗体可能有助于更好地了解这种情况。

少数患者和本研究的探索性限制了其统计能力。的验证[¹⁸F] 定量PET测量进一步完善的不同患者群体的FSPG(29)和IHC(30)因此需要。此外，患者在[¹⁸F] FSPG聚酯。鉴于胱氨酸和谷氨酸对x的亲和力相似_C类⁻转运体、血浆胱氨酸或谷氨酸可能会抑制[¹⁸F] FSPG摄入(14, 31). 然而，据报道，总体餐后变化较小，峰值水平预计低于100μmol/L(32–34). 我们认为，非铸造状态不会影响[¹⁸F] 大多数患者对FSPG的摄取显著。最后，肿瘤有时表现出高度异质性，肿瘤活检标本的免疫组织化学染色与测量整个肿瘤病变的PET成像相比，将显示不同的结果。进一步的研究将进一步检验系统x的异质性_C类⁻肿瘤床上的表达可能更好地解释有时不一致的成像结果。

总之[¹⁸F] FSPG是一种安全的新型肿瘤显像剂，在非小细胞肺癌患者中具有良好的生物分布和较高的肿瘤检出率。[¹⁸F] FSPG PET成像可评估x_C类⁻非侵入性肿瘤组织中的转运体活性。两者之间的显著相关性[¹⁸F] FSPG和xCT以及使用IHC的CD44表明在评估氧化应激诱导的信号传导中发挥作用，这可能会导致更好地理解化疗耐药机制。鉴于CD44在细胞信号级联中具有广泛的功能(12)，的其他角色[¹⁸F] 应为FSPG PET。需要更多的研究来阐明与肿瘤进展、转移和化疗耐药性的相关性，这可能为这种新的肿瘤PET示踪剂的潜在临床应用提供更多的见解。

S.J.Oh和D.H.Moon获得了拜耳公司的商业研究拨款。N.Koglin和C.Hultsch在涉及BAY 94-9392的专利中拥有所有权权益（包括专利）。L.M.Dinkelborg受雇于Piramal Imaging GmbH，担任总经理。L.M.Dinkelborg还拥有Piramal Imaging GmbH的所有权（包括专利）。其他作者未披露任何潜在的利益冲突。

概念和设计：L.Fels、L.M.Dinkelborg、S.S.Gambhir、D.H.Moon

方法论的发展：S.Baek、S.J.Oh、L.Fels、N.Koglin、C.Hultsch、C.A.Schatz

数据采集（提供的动物、采集和管理的患者、提供的设施等）：S.Baek、G.Gong、J.-S.Ryu、L.Fels、L.M.Dinkelborg、D.H.Moon

数据分析和解释（例如统计分析、生物统计学、计算分析）：S.Baek、C.-M.Choi、S.H.Ahn、J.W.Lee、L.Fels、N.Koglin、L.M.Dinkelborg、S.S.Gambhir、D.H.Moon

撰写、审查和/或修订手稿：S.Baek、C.-M.Choi、J.-S.Ryu、L.Fels、N.Koglin、L.M.Dinkelborg、E.S.Mittra、S.S.Gambhir、D.H.Moon

行政、技术或物质支持（即报告或组织数据、构建数据库）：L.Fels，D.H.Moon

研究监督：L.Fels，D.H.Moon

拜耳赞助的临床研究试验：C.Bacher-Stier公司

作者感谢核医学部参与本次试验的所有研究人员，特别是金智英、朴世勋、广和信、世熙佑、金信爱和金正恩，感谢他们对试验的支持。作者还感谢Sabine Jabusch、Woo Young Chung、K.S.Kim和Seung Yong Park提供了出色的技术援助；以及回旋加速器团队，特别是Sung Jae Lim、Woo Yeon Moon、Soo Jeong Lim、Dong Ryeol Lee和Sang Ju Lee，进行放射性示踪剂合成。作者还感谢所有参与本研究的患者。

该试验由拜耳医疗保健公司赞助和资助。

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