在最近的整合日上，Open Targets很自豪地接待了邓迪药物研发部（DDU）和邓迪大学转化生物学教授。
DDU的成立是为了缩小科学研究和商业药物开发之间的差距。作为一项小分子发现工作，DDU具有独特的方法来确定新的治疗靶点和疾病机制。
“在制药行业，药物发现始于商业评估；根据对市场规模的评估，确定需要调查的疾病清单。然后，公司将集中精力了解这些疾病，并确定潜在目标。这些靶点将被进一步研究，直到临床候选人被选中，”David解释道。
“DDU颠倒了这个模型。我们首先选择我们认为新颖且生物有趣的靶点。然后我们寻找小分子工具，用以询问靶点的生物化学、细胞生物学和体内生物学。我们使用这种小分子来引导我们走向疾病，在这种疾病中，它们既有效又安全。"
他补充道：“我们工作方式的一个关键方面是，工具分子及其相关分子数据能够迅速发布给科学界。”。
David本人是DDU的被忽视疾病药物倡议、疟疾药物和创新目标组合项目的首席研究员。他在制药行业拥有超过15年的经验，参与了10名临床候选人的筛选。
在虚拟访问期间，他分享了三条关键的建议，并将其融入了PCLX-001分子的故事中。
设置场景
2006年，Wellcome资助了DDU的首批项目之一，致力于一系列被忽视的热带疾病。该团队开始调查昏睡病（一种寄生虫感染）的目标(布氏锥虫)由采采蝇传播。未经治疗，这种感染是致命的，当时唯一可用的治疗方法是一种砷化合物，每20名患者中就有1人死亡。
DDU将他们的小分子方法应用于他们在文献中确定的大约30个经过基因验证的靶点。在这个广泛的列表中，他们只能验证单个目标。
尽管有几个因素促成了这一结果，“我们意识到最大的问题是我们使用的表型方法，”大卫解释道。“我们发现，大多数基本分析的设置不适合调查相关表型。”
“我认为这是我们挑战不够的。”
David的团队意识到，大多数传染病筛查分析都是以起始细胞浓度建立的，这使得研究人员无法区分生长减缓、细胞抑制和细胞杀伤表型，因为这些表型的最终细胞浓度低于检测极限。他们建立了一种新的方法，可用于高通量筛选细胞抑制和细胞杀伤化合物。[1]
大卫·格雷（David Gray）的第一条建议是：确保你知道你真正要寻找的表型，并确保你的化验完全能够测量该表型。
NMT作为昏睡病的目标
该团队的单一验证靶点是N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）。NMT是一种催化肉豆蔻酸（一种脂肪酸）添加到选定蛋白质中的酶。这一过程对于约400个蛋白质的膜定位和随后的活化非常重要。
在一系列结合遗传工具和小分子方法的实验中，DDU与约克大学的黛比·史密斯教授合作，证实NMT是昏睡病的靶点。
该团队还设计了NMT抑制分子，导致了PCLX-001的开发。在决赛中体内试验表明，超过浓度阈值后，NMT抑制化合物可进行无菌治疗，完全消除动物的急性寄生虫感染。[2]
大卫·格雷的第二条建议是：将基因和小分子方法结合起来是一种真正的优势（而且它并没有你想象的那么昂贵）。“不幸的是，我们使用的化合物不适合治疗昏睡病，因为寄生虫侵入中枢神经系统（CNS），我们在提供CNS疗效时无法提供足够的安全裕度，”David解释道。
“然而，利用我们公布的数据，许多团队开始将NMT作为其他疾病的靶点进行研究。特别是，我们与阿尔伯塔大学的团队合作开展了一个项目，评估NMT作为癌症靶点。”
NMT作为癌症靶点
事实上，多种肿瘤类型的特征是NMT的表达或活性水平增加，NMT的关键底物（如src家族激酶和ADP核糖基化因子）与癌症密切相关。第一步是确定哪些癌症最好用NMT抑制剂治疗，以及哪些机制可以在这些癌症中作为靶点。
通过在生物化学分析中分析一系列化合物，并评估其在多种细胞类型中的活性，该团队建立了生化效力与化合物基于细胞的活性之间的相关性：浓度越高，NMT酶活性的抑制越强，癌细胞生长越少。
但有一个明显的问题。
“我们测量的是生存表型，而不是细胞死亡表型，”David强调道。“虽然我们在大多数细胞系中观察到NMT的有效抑制，与我们观察到的G1期阻滞表型一致，但只有一个细胞系发生了细胞死亡。”
因此，他们开始了解是什么使一些细胞株敏感。
确定哪些细胞系敏感
该队正在努力理解自己的成绩。然后有一天，大卫在阿尔伯塔大学做了一次演讲后，Luc Berthiaume教授找到了他。
“Luc向我提出了另一种理论：NMT表达为两种亚型，他的研究表明，一些癌症并不表达第二种亚型NMT2。他认为，根据NMT2是否表达，我们将获得不同的表型。"
“对我来说，这真是一个大开眼界。”
David Gray的第三条建议：就癌症的靶点识别而言，下调与上调同样重要。事实上，Berthiaume的理论是正确的：基于NMT2的下调，细胞对PCLX-001分子的敏感性增加。有趣的是，这种细胞经常出现在血液肿瘤中。[3]
团队的后续体内对小鼠急性髓系白血病异种移植瘤的研究表明，用PCLX-001治疗14天后，没有肿瘤残留。后续研究证实，在最高剂量下，两周后仍然没有可检测到的肿瘤。
Berthiaume教授还创建了一种抗体测试来检测肿瘤样本中是否存在NMT2，这是将此结果应用于临床的关键步骤。如果测试检测到患者患有NMT缺陷肿瘤，则表明PCLX-001有可能有效靶向癌症。
“因此，”David总结道，“在DDU的第一篇《自然》（Nature）论文证实NMT是昏睡病的靶点10年后，我们的分子正前往临床治疗肿瘤，例如NMT2表达下调的B淋巴瘤。”
引用Open Targets主管伊恩·邓纳姆（Ian Dunham）的话：在Open Target，我们的目标是确定药物发现的目标并确定其优先级。为了做到这一点，我们必须了解药物发现是如何在工业和学术环境中进行的。大卫关于NMT抑制剂的故事对我们来说是一个有趣的教训，强调了工具化合物和有效表型的价值。工具书类
图像学分
大卫·格雷的形象：约翰·波斯特
Skye照片：Bjorn Snelders谈Unsplash
